[發(fā)明專利]抗抑郁藥物SAGE-217的晶型及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910050777.1
• 申請日: 2019-01-20
• 公開（公告）號: CN111454318A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設計）人: 陳嗣平;王鵬;李丕旭
• 申請（專利權）人: 浙江易眾化工有限公司;蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明申請抗抑郁藥物SAGE?217的晶型及其制備方法，涉及化學醫(yī)藥領域。本發(fā)明所提供的晶型有較好的穩(wěn)定性，對藥物活性成分的純化過程，藥物的制劑過程有較大的意義。

技術領域

本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領域，有關抗抑郁藥物SAGE-217的晶型及其制備方法。

背景技術

SAGE-217是治療產(chǎn)后抑郁癥，重度抑郁癥等癥狀的候選藥物。現(xiàn)有抗抑郁藥物作為單一手段進行治療往往存在局限性。SAGE-217是作為新一代的GABA受體調節(jié)藥物，針對突觸和突觸外GABA受體的選擇性以及每日口服給藥的藥代動力學特征進行了優(yōu)化。GABA系統(tǒng)是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制信號通路，對調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能具有重要意義。針對GABA受體的調節(jié)有比較明顯的治療效果。

SAGE-217化合物具有式（I）的結構，化學名稱為1-(2- ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S) -3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-腈。

國際專利申請公開號WO2018039378A1描述了SAGE-217的結晶晶型A，B，C，D，E，F(xiàn)，H，I，J，K，L，M，N，O和P，以及制備多晶型的方法。

該專利申請中描述多晶型A，C和K為無水晶型，晶型B，F(xiàn)，N，O，P為溶劑合物，晶型L，M，H，I，J為亞穩(wěn)態(tài)，晶型D和E，未見明確的描述。

化合物的多晶型是指在化合物物中存在有兩種或兩種以上不同晶型的物質狀態(tài)。多晶型現(xiàn)象在有機化合物中廣泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異，從而不同程度的影響化合物的穩(wěn)定性、均一性。不同的晶型在化合物的純化過程中通過結晶對化合物的提純能力有著明顯的不同。因此，藥物工藝研發(fā)中進行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最合適開發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。

發(fā)明內容

本申請涉及SAGE-217的新晶型及其制備方法。

在特定的實施方案中，它涉及SAGE-217的晶體晶型04，晶型06，晶型D-1和晶型D-2，其特征在于X射線粉末衍射（“XRPD”），差示掃描量熱法（“DSC”），熱重量分析（“TGA”）與演化氣體分析（“EGA”）等相關數(shù)據(jù)的表征。

本發(fā)明還提供了一種通過結晶方法制備結晶SAGE-217的方法。 其中所使用的SAGE-217原料可以通過任何合適的方法制備，包括本領域已知的合成方法。

本發(fā)明提供的晶型04，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為11.6±0.2°， 13.5±0.2°，16.2±0.2°，16.5±0.2°和23.2±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.8±0.2°，14.7±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°和21.3±0.2°處具有特征峰。

更進一步所述晶型04，其特征在于，其X射線粉末衍射圖與圖1基本一致。本發(fā)明還提供了可能受擇優(yōu)取向現(xiàn)象影響的高度結晶的SAGE-217晶型04，如圖1中C和D的示例性XRPD圖譜。由于已知擇優(yōu)取向現(xiàn)象會明顯改變XRPD圖中一些峰的相對強度，對于取向度高的晶型04結晶粉末，如果測量之前未經(jīng)適當處理，則可觀察到XRPD圖譜中的2theta值為19.4±0.2°，20.3±0.2°，27.2±0.2°和34.1±0.2°的峰強度明顯上升。

另一方面，本申請?zhí)峁┝艘环N通過從甲酸乙酯或甲酸與醇，二氯甲烷或乙腈混合的溶液中降溫或蒸發(fā)結晶制備SAGE-217晶型04的方法。