[發明專利]一種磷霉素氨丁三醇的制備方法

有效

• 申請號: 201910048300.X
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN109608497B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 張云清;李汶錦;何淼
• 申請（專利權）人: 科大華采（武漢）生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;C07C213/08;C07C215/10
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 張濤

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，包括如下步驟：1）將磷霉素雙氨丁三醇加到甲醇中，在室溫下逐滴加入乙酸酐或丙酸酐，攪拌反應后除去甲醇，得到白色固體；2）然后向得到的白色固體中加無水乙醇，冷卻，過濾；采用乙醇洗滌，真空干燥后得到磷霉素氨丁三醇。本發明提供的磷霉素氨丁三醇的制備方法采用價格便宜且毒性低的乙酸酐為原料，成本低，三廢少，環保壓力小，且收率高，操作簡單方便，適于工業化生產；本發明的制備方法不需要低溫離子交換柱，磷霉素雙氨丁三醇與乙酸酐在室溫下反應，反應條件溫和、能耗低。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種磷霉素氨丁三醇的制備方法。

背景技術

磷霉素氨丁三醇（Fosfomycin trometamol），商品名為Monuril，化學命名為(1R，2S)-(1，2-環氧丙烷基)磷酸·2-氨基-2-羥甲基-1,3丙二醇鹽(1：1)，分子式為C₄H₁₁NO₃.C₃H₇O₄P，分子量為259.19，CAS No. 78964-85-9，結構式為：

其為白色晶體粉末。磷霉素氨丁三醇是一種已經長時間應用于泌尿生殖道感染的藥物。

一些以左磷右氨鹽（CAS No. 25383-07-7，結構式如下）為反應物來制備磷霉素氨丁三醇的工藝已眾所周知。

專利EP0027597A1公開了磷霉素雙氨丁三醇（結構式如下）與對甲苯磺酸在乙醇中鹽交換反應，得到熔點為116℃的磷霉素氨丁三醇（初品收率85%）， 然后再用甲醇-乙醇混合溶劑精制得到純品。我們重復了該專利工藝方法，發現精制收率大約90%，精制后熔點可以達到122℃，即該專利的實際收率僅77%。

專利EP2845859 A1公開了用磷霉素雙氨丁三醇制備磷霉素氨丁三醇的方法，收率80%～90%，但熔點偏低2～3度，熔距較大；該方法的主要問題是用了毒性很大的原料（異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、或者烯酮的二聚體），而且這些原料價格較貴，在常溫非常不穩定，容易聚合，有時爆炸，這些有毒的原料必須低溫保存和運輸，同時，氣味太大，生產環境的勞動保護要求太高。該專利還公開了用左磷右氨鹽與異氰酸酯、異硫氰酸酯、烯酮、或者烯酮的二聚體反應制備磷霉素氨丁三醇的工藝(一步法)，但該一步法工藝存在二個問題：一是左磷右氨鹽分子中的右旋苯乙胺起化學反應后不能回收套用，右旋苯乙胺是制備左磷右氨鹽的主要原料，且右旋苯乙胺價格在所有制備磷霉素的原料中最貴，因此該一步法生產成本較高，另外一個問題是，母液氣味太大，難以回收處理，產生新的環保問題。

山西仟源藥業公司公開了一種用磷霉素雙氨丁三醇制備磷霉素氨丁三醇的方法（能源與節能，2012年第3期57-58頁），收率86～87%，熔點沒有報道， 我們重復了該文獻方法，發現主要問題是：用強酸（硫酸或三氯乙酸）中和到pH為6～7，往往在產品中含有磷霉素雙氨丁三醇（由中和沒到位引起）（產品熔點低4度以上， 且熔距較大），藥典規定磷霉素氨丁三醇水溶液的pH為3.5～5.5，如果用該文獻報道的強酸中和到pH為3.5～5.5，磷霉素非常容易發生開環副反應（包括生成二醇物），目前，該方法沒有投入生產。二醇物結構如下。

專利US5162309A公開了一種制備磷霉素氨丁三醇的工藝，由磷霉素雙氨丁三醇與甲磺酸反應制備，收率75～79%。CN1060657公開了一種由磷霉素鈣、氨丁三醇以及草酸反應的方法。 磷霉素鈣由左磷右氨鹽制備得到（產率為89%）。EP1762573 A1公開了一種制備磷霉素氨丁三醇的工藝，在羧酸作用下，將磷霉素二鈉鹽與氨丁三醇的鹽交換反應來制備磷霉素氨丁三醇，磷霉素二鈉鹽由左磷右氨鹽制備，收率90%，即在制備二鈉鹽時，犧牲了收率10%。