[發明專利]一種過氧化氫響應的氮芥類抗腫瘤前藥及其制備方法

有效

• 申請號: 201910033808.2
• 申請日: 2019-01-15
• 公開（公告）號: CN110305036B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 傅俊杰;孟婷婷;尹健;張朋飛
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C07C235/78
• 分類號: C07C235/78;C07C231/02;C07C231/12;A61K31/165;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發明公開了一種過氧化氫響應的氮芥類抗腫瘤前藥及其制備方法，屬于藥物化學領域。本發明化合物含有α?酮酰胺結構和氮芥結構，能夠快速響應H₂O₂，可作為氮芥類抗腫瘤前藥，對H₂O₂響應效果佳，具有較高的細胞選擇性、毒副作用小，提供一種有效安全、高選擇性的抗腫瘤藥物，豐富了氮芥類抗腫瘤藥物的種類，具有很好的市場前景。

技術領域

本發明涉及一種過氧化氫響應的氮芥類抗腫瘤前藥及其制備方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的疾病，至今仍是醫學界一大難題。傳統化學療法由于對腫瘤細胞選擇性較差，在治療過程中易產生較大的毒副作用。氮芥是重要的烷基化抗腫瘤藥物，但由于其半衰期短、毒副作用大、選擇性差、治療效率低等，嚴重限制了它在臨床上的應用。

在腫瘤細胞特有的微環境下活化的前藥是降低化療藥物毒副作用的有效工具。和正常細胞相比，腫瘤細胞由于氧供應不足，代謝需求大和保護機制缺乏，處于各種氧化應激狀態，其中活性氧族(ROS)含量顯著升高，包含羥基自由基(HO·)、超氧陰離子(O₂^-)、過氧亞硝酸鹽(ONOO^-)、過氧化氫(H₂O₂)等。研究表明一些人類腫瘤細胞的H₂O₂生成速率達到0.5nmol/10⁴細胞/h^[1,2]，濃度高達5μM～1.0mM。因此，設計在腫瘤細胞內高濃度的H₂O₂條件下活化的前藥具有良好的發展前景。

目前為止，H₂O₂活化前藥基本上都是基于苯硼酸、苯硼酸酯、草酸酯、噻唑啉酮結構，其中苯硼酸、苯硼酸酯結構研究最為成熟。2013年，Peng課題組^[3]在芳香氮芥上引入硼酸和硼酸酯結構合成了一系列H₂O₂活化的氮芥前藥。細胞毒性實驗表明，這些化合物(≤14μM)對人結腸癌細胞抑制率為40～80％，而對正常淋巴細胞的抑制率低于25％。由此可見，將氮芥設計成前藥可提高腫瘤細胞選擇性，降低毒副用。

發明內容

研究表明和正常細胞相比，腫瘤細胞H₂O₂濃度高達5μM～1.0mM。而目前為止，H₂O₂活化前藥基本上都是基于苯硼酸、苯硼酸酯結構，結構類型較單一。本發明構建了一種含酮酰胺結構的新型氮芥類抗腫瘤藥物，α-酮酰胺結構能夠被H₂O₂斷裂(如圖1所示)，首先H₂O₂陰離子親核進攻α-酮酰胺結構中羰基碳，然后發生Baeyer–Villiger重排，最終水解生成CO₂、羧酸和胺。因此，α-酮酰胺結構可用于響應腫瘤細胞內高含量的H₂O₂。目前并沒有相關文獻報導將該結構用于H₂O₂敏感的氮芥類前藥修飾，本發明的氮芥類前藥豐富了H₂O₂敏感的氮芥類前藥的結構類型，提高藥物在腫瘤細胞內選擇性，降低毒副作用。

本發明的第一個目的是提供一種含α-酮酰胺的氮芥類化合物，包括式I、II、III所示結構的化合物，所述化合物是過氧化氫響應的氮芥類抗腫瘤前藥化合物，

其中X₁和X₂相互獨立的選自鹵素或磺酰基-SO₂-R_a，其中R_a選自烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、芳香基；