[發明專利]一種生物材料及其制備方法與作為骨缺損修復材料的應用

有效

• 申請號: 201910011895.1
• 申請日: 2019-01-07
• 公開（公告）號: CN109821075B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 馬軍;石玉飛
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61L27/56
• 分類號: A61L27/56;A61L27/22;A61L27/20;A61L27/10;A61L27/12;A61L27/50;A61L27/54;C08J3/24;C08J3/28;B33Y70/10;B33Y80/00;C08L89/00;C08L5/08
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 孫楊柳;曹葆青

本發明公開了一種生物材料及其制備方法與作為骨缺損修復材料的應用，屬于醫用生物材料技術領域。制備方法為向含有甲基丙烯酸酐明膠的水溶液中加入光引發劑溶液，光引發劑溶液為光引發劑819溶液，或者為光引發劑819和光引發劑184的混合溶液；將打印漿料進行擠出式3D生物打印，漿料擠出時對漿料進行紫外光照射；優選地，含有甲基丙烯酸酐明膠的水溶液中還含有羧甲基殼聚糖；優選地，打印完成后進行化學交聯；優選地，打印漿料中加入無機生物陶瓷材料。本方法成分簡單，打印過程穩定，精度高，交聯程度高、交聯速度快，支架具有良好的生物相容性，也可作為藥物或其他功能性成分的載體，在骨缺損修復領域有十分廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫用生物材料技術領域，更具體地，涉及一種生物材料及其制備方法與作為骨缺損修復材料的應用。

背景技術

因為意外和老化等造成的骨損傷通常在手術治療過程中需要植入骨修復材料。然而，自體骨移植會造成二次創傷，異體骨移植可能引起免疫反應等，合成骨缺損修復材料的研究顯得十分重要，具有廣泛的臨床應用需求。骨缺損修復材料常采用無機生物陶瓷顆粒(如羥基磷灰石、生物活性玻璃等)與高分子(明膠、膠原、聚乳酸等)復合制成多孔支架材料，這些多孔支架具有較好的促進骨組織長入和實現骨整合的能力，也能夠在骨再生后降解，實現新骨替代修復。

3D生物打印是一種新型的增材制造技術，其優點是可以根據構建的3D模型制備出具有復雜外型和內部結構的醫用生物材料。也就是說，在生物材料的植入手術前，醫生和工程師可以根據患者需要修復的缺損情況，訂制一件與缺損部位完全匹配的生物材料植入物，大大提高植入物與組織的尺寸匹配程度，提高臨床治療效率。此外，植入物上的微孔加工對于組織修復也具有非常積極的意義，合適的孔徑和孔隙率將有利于修復過程中細胞以及組織的長入，加速組織修復和功能恢復。近年來，3D生物打印技術已成為一種便利的制備骨修復多孔支架材料的熱門技術。研究表明，多孔支架的孔徑在500微米及以上時，不利于骨細胞的粘附。然而，目前基于無機生物陶瓷顆粒的3D生物打印材料在打印精度和模型高度方面都具有一定的局限性，實現精細結構的3D生物打印較為困難。

明膠是一種天然的高分子生物材料，它是膠原蛋白部分水解的產物，一般通過豬或牛的皮膚或骨等組織提取，分為酸性明膠和堿性明膠兩種。本專利中使用的明膠為酸性明膠。明膠作為一種的重要的生物材料，被廣泛應用于生物材料與組織工程領域中，它的主要優點是無細胞毒性，具有良好的生物學相容性，免疫原性低，可完全降解，并且降解產物無毒。此外，明膠是一種熱可逆的水凝膠材料，明膠溶液在低溫下是凝膠狀，溫度升高后變成流動的液體。明膠溶液的這種熱可逆性可以應用于擠出式3D生物打印，利用其降溫固化的特點3D打印多孔支架材料，但利用其溫敏性質進行打印，由于溫度控制問題，在材料達到一定高度后不能迅速實現冷凝固化成型，易坍塌，因此打印高度受限。甲基丙烯酸酐改性明膠(Gel-MA)通過在明膠上修飾甲基丙烯酸基團，使得明膠分子可通過該基團的雙鍵實現紫外光引發交聯。Gel-MA目前在組織工程中多應用于制備水凝膠材料，并用于細胞封裝，配合使用的光引發劑一般為Irgacure 2959，該引發劑屬于α-羥基酮衍生物，吸收光能后，經裂解產生對羥乙基醚基苯甲酰自由基和α-羥基異丙基自由基，引發聚合，但整個引發體系受限于透明體系的凝膠。骨組織工程中用于骨修復的無機顆粒多為不透明物質，阻礙了紫外光的透過，因此，Gel-MA和Irgacure2959的配合使用在骨組織工程中受到了限制。

發明內容

本發明解決了現有技術中無機生物陶瓷顆粒的不透明體系的光引發交聯成型問題，以及生物材料打印精度低、打印高度受限以及出現材料黃變的技術問題。

根據本發明的第一方面，提供了一種生物材料的制備方法，含有以下步驟：

(1)向含有甲基丙烯酸酐明膠的水溶液中加入光引發劑溶液，得到打印漿料；所述光引發劑溶液為將光引發劑819溶解于能與水互溶且沸點小于等于甲醇的有機溶劑中得到，或者將光引發劑819和光引發劑184溶解于能與水互溶且沸點小于等于甲醇的有機溶劑中得到；