[發明專利]用于抑制有害損傷的方法和組合物

在審

• 申請號: 201880095964.5
• 申請日: 2018-11-16
• 公開（公告）號: CN112912086A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 歐尼爾·帕特爾;約瑟夫·詹姆斯·伊斯基亞;達米恩·邁克爾·波爾頓;格雷厄姆·謝拉德·鮑德溫;亞瑟·舒爾科斯
• 申請（專利權）人: 歐尼爾·帕特爾;約瑟夫·詹姆斯·伊斯基亞;達米恩·邁克爾·波爾頓;格雷厄姆·謝拉德·鮑德溫;亞瑟·舒爾科斯
• 主分類號: A61K33/30
• 分類號: A61K33/30;A61P39/06;A61K9/08
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

本發明提供了一種抑制有害損傷，諸如缺血再灌注損傷，對受試者的器官的影響的方法，該方法包括將鋅或其藥學上可接受的鹽，諸如氯化鋅，施用至有相應需要的受試者，其中鋅或其藥學上可接受的鹽以足以抑制有害損傷的影響的量經血管內被施用至受試者。

發明領域

本發明總體上涉及用于抑制有害損傷(noxious insult)，諸如缺血和/或再灌注，對器官的影響的方法和組合物，更具體地，涉及例如通過將鋅或其藥學上可接受的鹽經血管內施用至有相應需要的受試者用于抑制有害損傷對器官的影響的方法和組合物。

發明背景

對器官的有害損傷，無論它們在性質上是急性的(例如，缺血、缺血再灌注(ischaemia-reperfusion)、藥物毒性、休克、中風、敗血癥、創傷、感染、炎癥)還是慢性的(例如，高血壓、糖尿病、心力衰竭、狼瘡、感染、炎癥)，都可能具有廣泛的不良后果，范圍從減弱的器官功能到完全的器官衰竭。在不同類型的有害損傷中，缺血和缺血再灌注被認為是特別有問題的，特別是在其中需要暫時血管阻塞以防止過度失血的外科手術中，或者在其中暫時去除血流的移植中。

通常，缺血的特征為由于阻塞而導致對器官的血液供應不充足，無論是通過導致供應器官的血管的變窄(例如動脈變窄)的生理過程或病理生理過程造成的，還是在外科手術(例如動脈夾閉(arterial clamping))期間造成的。血流的減少導致對器官的供氧減少，觸發影響器官的結構和/或功能的一系列復雜生物事件。

在許多情況下，在缺血之后是還被稱為再灌注的血流恢復。缺血再灌注可以導致過量活性氧物質(ROS)和活性氮物質(RNS)的產生，引起氧化應激，該氧化應激導致一系列不良生物事件，諸如線粒體氧化磷酸化的變化、ATP的消耗、炎癥、增加的細胞內鈣以及蛋白激酶、磷酸酶、蛋白酶、脂肪酶和核酸酶的激活。這些又導致細胞的功能和/或完整性的損失。獨立研究已經示出，由缺血再灌注誘導的炎癥響應(inflammatory response)是組織和器官損傷的主要原因。

對缺血再灌注損傷(ischaemia-reperfusion injury)的典型短期響應包括對血管穩態機制的破壞，包括血管收縮、血栓形成和增加的血管通透性，以及最終導致纖維化的炎癥響應的激活。對缺血的長期病理生理響應根據所涉及的器官和缺血事件的嚴重程度而不同。例如，腦中的缺血已經與抑郁、癲癇發作、急性壞死和延遲性神經退化(delayedneurodegeneration)有關。還已知的是，持續時間長的缺血，其中閉塞發生持續多于幾分鐘，可以導致細胞死亡和永久性器官損傷。

缺血再灌注損傷也是確定缺氧、中風、心臟病發作和器官移植之后的器官損傷程度中的關鍵因素。例如，在器官移植中，缺血再灌注損傷是在啟動級聯響應中的主要貢獻因素，該級聯響應導致延遲的移植物功能和免疫排斥的事件(episodes)。這些事件繼而被廣泛地認為是移植物生存時長的單一最關鍵因素，并且觀察到在延遲的移植物功能發生率和移植物半衰期(graft half-life)之間的強相關性。雖然在延長不具有急性排斥的尸體移植物(cadaver graft)的生存時間中已經取得了進展，但是在延長具有延遲的移植物功能的事件的尸體移植物的生存時間中很少取得進展或沒有進展。

已經研究了若干種不同的方法來治療或預防諸如缺血再灌注損傷的有害損傷對器官的影響。例如，在器官移植中，這些包括施用劑諸如環孢菌素和曲美他嗪(trimetazidine)、莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)(OKT3單克隆抗體)、霉酚酸酯、他克莫司或誘導療法。然而，這些策略至今未能提高罹患延遲的移植物功能的事件的尸體移植物接受者的生存率。