[發(fā)明專利]用于由單個核酸分子測量中鑒定序列信息的系統(tǒng)和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880088530.2
• 申請日: 2018-12-04
• 公開（公告）號: CN111699266A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設計）人: D·C·施瓦茨;S·南迪;M·A·牛頓
• 申請（專利權）人: 威斯康星校友研究基金會
• 主分類號: C12Q1/6813
• 分類號: C12Q1/6813;G01N21/64;G01N33/52;G01N33/58
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 余穎;陳揚揚

公開了用于由對單核酸分子進行的測量中鑒定序列信息的系統(tǒng)和方法。該系統(tǒng)和方法可以包括將核酸分子的部分與標志物分子如熒光分子和/或嵌入分子進行結合。標志物分子提供了可檢測的信號，其包括有關結合了給定標志物物分子的核酸分子上位置的潛在基因組信息的信息。獲得沿著核酸位置多個不同核酸分子的可檢測信號的概況。PRIMR算法處理數據以提供一個共識概況，從中可以確定共識潛在基因組信息。

相關申請的交叉引用

本申請涉及2017年12月4日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/594,385，要求其優(yōu)先權，并通過引用將其全部內容納入本文。

關于聯(lián)邦資助研究的聲明

本發(fā)明得到國家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)第CA182360和HG000225政府資助。政府對本發(fā)明擁有一定的權利。

背景技術

核酸分子分析對生物學非常重要。需要新方法快速且有效地分析核酸分子中的潛在基因組信息。提供可以分析單核酸分子或單核酸分子組并提供有關潛在基因組信息的相關信息的方法將是有益的。

發(fā)明內容

在一個方面中，本公開提供了一種獲取與核酸分子相關的數據的方法。該方法包括以下步驟：a)將多個標志物分子與核酸分子的至少部分結合，所述多個標志物分子各自提供可檢測信號，所述可檢測信號包括關于核酸分子的潛在基因組信息；b)由沿著所述核酸分子的至少部分的多個位置獲取可檢測信號；和c)生成包括可檢測信號的報告或輸出信號。

在另一方面中，本公開提供了一種分析獲自多個核酸分子的可檢測信號的方法。該方法包括以下步驟：a)接收包含可檢測信號強度相對位置的概況的數據集，所述可檢測信號強度獲自與多個核酸分子基本相同部分結合的多個標志物分子；b)由數據集提取潛在基因組信息；和c)產生包括可檢測信號的報告或輸出信號。

在另一方面中，本公開提供了包括以下步驟的方法：a)將多個核酸分子各自的至少部分與多個熒光分子結合，所述多個熒光分子提供可檢測熒光信號，所述可檢測熒光信號包括關于與給定熒光分子結合的核酸分子給定部分的潛在基因組信息，所述多個核酸分子各自的至少部分具有重疊區(qū)域，所述重疊區(qū)域具有基本相同的特征；b)獲取多個核酸分子各自的至少部分的可檢測熒光信號與位置，從而得到包含可檢測熒光信號相對位置的概況的數據集；c)鑒定可檢測信號相對位置的概況的異常值，從而產生異常值概況；d)由步驟c)中未被鑒定為異常值概況的可檢測信號相對位置的概況計算中值概況(medianprofile)；e)通過估算步驟c)中未被鑒定為異常值概況的可檢測信號相對位置的概況和步驟d)的中值概況之間的相似性指數，計算加權平均數概況(mean profile)，然后通過根據相似性指數的加權，對步驟c)中未被鑒定為異常值概況的可檢測信號相對位置的概況取加權平均(weighted average)，從而產生模板；f)將可檢測信號相對位置的概況與模板排齊(register)，從而產生可檢測信號相對位置的排齊概況(registered profile)；g)鑒定可檢測信號相對位置的排齊概況的異常值，從而產生異常值排齊概況；h)由步驟g)中未被鑒定為異常值排齊概況的可檢測信號相對位置的排齊概況計算中值排齊概況；i)通過估算步驟g)中未被鑒定為異常值排齊概況的可檢測信號相對位置的排齊概況和中值排齊概況之間的排齊相似性指數，計算更新的加權平均數概況，然后通過根據排齊相似性指數的加權，對步驟g)中未被鑒定為異常值排齊概況的可檢測信號相對位置的排齊概況取加權平均，從而產生排齊模板；i)將可檢測信號相對位置的排齊概況與排齊模板排齊，從而產生可檢測信號相對位置的第二排齊概況，步驟i)的排齊具有比步驟f)的排齊低的罰分參數；j)計算可檢測信號相對位置的排齊概況和排齊模板之間的平均相似性；k)使用比所述低罰分參數低的第二罰分參數重復步驟g)、h)和j)，直到重復的連續(xù)迭代的平均相似性之間的差異小于閾值為止，從而產生可檢測信號相對位置的最終排齊概況；l)由步驟k)的最終迭代鑒定可檢測信號相對位置的最終排齊概況的異常值，從而產生異常值最終排齊概況；m)由步驟l)中未被鑒定為異常值最終排齊概況的可檢測信號相對位置的最終排齊概況計算中值最終排齊概況；和n)通過估算步驟l)中未被鑒定為可檢測信號相對位置的最終排齊概況和中值最終排齊概況之間的最終排齊相似性指數，計算最終加權平均數概況，然后通過根據最終排齊相似性指數的加權，對步驟l)中未被鑒定為異常值最終排齊概況的可檢測信號相對位置的最終排齊概況取最終加權平均，從而產生可檢測信號相對位置的共識概況(consensus profile)。