[發明專利]可用作HPK1抑制劑的異呋喃酮化合物

有效

• 申請號: 201880084880.1
• 申請日: 2018-11-05
• 公開（公告）號: CN111527084B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發明（設計）人: E·M·V·阿勞霍;Y·陳;B·達斯古普塔;A·P·德格南;M·D·希爾;G·K·庫米;H·A·馬斯塔雷茲;M·D·威特曼;B·C·皮爾斯;G·張
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D413/14;C07D405/12;C07D491/10;C07D498/04;C07D498/10;A61P35/00;A61K31/506;A61K31/4427
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種式(I)的化合物：

或其鹽，其中：

X為CH或N；

Y為CR₅或N；

R₁為-C(O)OH，-C(O)O(C_1-3烷基)，-C(O)NHR_1a，-NHC(O)R_1a，-C(O)NHNH₂，-C(O)NHNHC(O)R_1b，-C(O)NHNHC(＝NCH₂CH₃(NH(CH₂)_2-4N(CH₃)₂)，1,8-二氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烯基，或選自噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、異噁唑基和二氫噁唑基的環狀基團，其各自被0至2個R_1c取代；

R_1a為C_1-4烷基、C_1-3氟烷基、C_1-2氰基烷基、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂C≡CH、-(CH₂)_2-3N(CH₃)₂、-CH(CH₃)(苯基)、或-(CH₂)_mR_a；

R_a為C_3-7環烷基、C_5-8雙環烷基、4至7元雜環基、5至8元雙環含氮雜環基、苯基、或5至6元雜芳基，其各自被0至4個R_x取代；

每個R_x獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、C_1-3烷基、-CD₃、-CF₃、-OCH₃、-CH₂(嗎啉基)、苯基和芐基；

m為0、1、2、3、4或5；

R_1b為-C(CH₃)₂OH、-C(CF₃)(CH₃)OH、環丙基、吡啶基或吡嗪基；

每個R_1c獨立地為F，C_1-4烷基，C_2-6羥基烷基，C_1-4氟烷基，C_2-4羥基-氟烷基，-(CH₂)_nR_c，＝O，-S(C_1-2烷基)，氮雜環丁烷基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡喃基，二氧代四氫噻喃基，氟苯基，吡啶基，噠嗪基，氮雜雙環[2.2.2]辛烷基，氟氮雜雙環[2.2.2]辛烷基，氨基雙環[1.1.1]戊烷基，二甲基氨基雙環[1.1.1]戊烷基，乙酰胺基雙環[1.1.1]戊烷基，(甲氧基羰基)氨基雙環[1.1.1]戊烷基，或被0至2個獨立選自F、-CN、-CF₃、-CH₂OH和-OC(O)(二氟氮雜環丁烷基)的取代基取代的C_3-6環烷基；

R_c為4至7元雜環基或5至8元雙環含氮雜環基，其各自被0至4個R_x取代；

n為0、1、2、3、4或5；

R₂為：

(i)被0至6個獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、C_1-3烷氧基、C_1-3氟烷氧基、C_3-6環烷基和-NR_yR_y的取代基取代的C_1-6烷基；

(ii)-CHR_2aR_2b、-(CH₂)_1-3NR_y(CH₂)_1-3NR_yR_y、-(CR_yR_y)_1-2NR_yC(O)OCH₂(苯基)、-CHR_2bCH₂R_2a或-CH₂CH₂C(O)R_2a；或

(iii)選自環丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧雜環丁烷基和四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基的環狀基團，其各自被0至1個選自-CN、-CH₃、-SCH₃、嘧啶基和苯基的取代基取代；

R_2a為C_3-6環烷基、噁二唑基、噁唑基、氧雜環丁烷基、苯基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基或噻唑基，其各自被0至2個R_2c取代；

R_2b為H、-OH、C_1-3烷基、C_1-2氟烷基、C_1-3羥基烷基、-CH₂OCH₃、-CH₂OCF₃、-CH₂NR_yR_y、-CH₂S(C_1-2烷基)或-CH₂N₃；

每個R_2c獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C_1-2烷基、C_1-3羥基烷基、C_1-2氨基烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷氧基、-CH₂O(C_1-2烷基)、-NR_yC(O)(C_1-2烷基)、-S(C_1-2烷基)、-S(O)₂(C_1-4烷基)、苯基、甲基環氧乙烷基或嘧啶基；

每個R_y獨立地為H或-CH₃；

R₃為H或-CH₃；

R₄為H或-CH₃；

或者R₃和R₄與它們所附接的碳原子一起形成C_4-6環烷基環；并且

每個R₅獨立地為H或鹵素。