[發(fā)明專利]ASH1L降解劑及用其進(jìn)行治療的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880084828.6
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號: CN111542318A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·格雷姆貝卡;S·克洛索夫斯基;鄧菁;T·塞皮基;李昊;H·苗;T·普羅希特;E·金;D·陳
• 申請（專利權(quán)）人: 密歇根大學(xué)董事會
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61K31/166;A61P35/00;A61P35/02;C07C233/65
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種化合物，其包含如下結(jié)構(gòu)：

或其鹽，

其中X、Z、A、接頭、連接酶配體和R¹-R⁷選自本文所述和/或所示的合適取代基和部分的任意組合。

2.一種化合物，其包含如下結(jié)構(gòu)：

或其鹽，

其中Z、A、接頭、連接酶配體和R¹選自本文所述和/或所示的合適取代基和部分的任意組合。

3.一種化合物，其包含如下結(jié)構(gòu)：

或其鹽，

其中X、Z、A、接頭、連接酶配體、R¹-R⁷和R²²-R²³選自本文所述和/或所示的合適取代基和部分的任意組合。

4.一種化合物，其包含如下結(jié)構(gòu)：

或其鹽，

其中Z、接頭、連接酶配體和R⁶選自本文所述和/或所示的合適取代基和部分的任意組合。

5.一種化合物，其包含如下結(jié)構(gòu)：

或其鹽，

其中X、Z、A、接頭、連接酶配體和R¹-R⁷選自本文所述和/或所示的合適取代基和部分的任意組合。

6.一種化合物，其包含如下結(jié)構(gòu)：

或其鹽，

其中Z、A、接頭、連接酶配體、R¹和R⁶選自本文所述和/或所示的合適取代基和部分的任意組合。

7.如權(quán)利要求1-6中的一項(xiàng)所述的化合物，其選自化合物1-182。

8.如權(quán)利要求1-6之中的一項(xiàng)所述的化合物，其中X、Z、A、所述接頭、所述連接酶配體和R¹-R⁷當(dāng)存在時)以任意組合選自化合物1-91的所述X、Z、A、所述接頭、所述連接酶配體和R¹-R⁷基團(tuán)。

9.一種藥物組合物，其包含如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制成用于口服施用。

11.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制成用于注射。

12.一種降解ASH1L的方法，其包括使ASH1L與有效量的如權(quán)利要求1-8中的一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求9-11中的一項(xiàng)所述的藥物組合物接觸。

13.一種抑制ASH1L的活性的方法，其包括使ASH1L與有效量的如權(quán)利要求1-8中的一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求9-11中的一項(xiàng)所述的藥物組合物接觸。

14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中通過所述化合物或藥物組合物與ASH1L的結(jié)合和/或由所述化合物或藥物組合物促進(jìn)ASH1L的降解的任意組合抑制ASH1L活性

15.一種治療疾病的方法，其包括以有效抑制ASH1L的活性和/或促進(jìn)ASH1L的降解的量向受試者施用如權(quán)利要求9-11中的一項(xiàng)所述的藥物組合物。

16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病是癌癥。

17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述疾病或疾患包括白血病、惡性血液病、實(shí)體瘤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌或甲狀腺癌。