[發明專利]CD3-δ/ε異二聚體特異性抗體

在審

• 申請號: 201880084359.8
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN111886250A
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: U·舍倫貝格爾;N·特林克萊因;W·范休滕
• 申請（專利權）人: 特尼奧生物股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 張小勇

提供了新型人CD3抗原結合多肽以及其制備和在各種疾病的治療和/或診斷中的用途，以及能夠活化免疫效應細胞的雙特異性抗體分子以及其在各種疾病的診斷和/或治療中的用途。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年12月27日提交的美國臨時專利申請號62/610,764的提交日期的優先權權益，所述申請的公開內容通過引用整體并入本文。

發明領域

本發明涉及新型人CD3抗原結合多肽及其制備和在各種疾病的治療和/或診斷中的用途，以及能夠激活免疫效應細胞的雙特異性抗體分子及其在各種疾病的診斷和/或治療中的用途。

背景技術

身體的免疫系統起到防御感染、損傷和癌癥的作用。兩種獨立但相互關聯的系統，體液免疫系統和細胞免疫系統共同作用來保護身體。體液系統由可溶性因子(稱為抗體)介導，所述可溶性因子中和被身體識別為外來的產物。相比之下，細胞系統涉及細胞，如T細胞和巨噬細胞，所述細胞除去并中和外來侵入物。

T細胞的活化對刺激免疫應答至關重要。T細胞表現出免疫特異性并指導大部分細胞免疫應答。盡管T細胞不分泌抗體，但它們是B淋巴細胞分泌抗體所必需的。T細胞活化需要許多細胞表面分子的參與，所述細胞表面分子例如T細胞受體復合物和CD4或CD8分子。抗原特異性T細胞受體(TcR)由具有鏈alpha和beta(α和β)或gamma和delta(γ和δ)的二硫鍵連接的異二聚體膜糖蛋白組成。TcR與稱為CD3的不變蛋白質的復合物非共價連接。

已知T細胞在許多實驗環境中發揮有效的抗腫瘤作用。能夠有效募集對抗腫瘤細胞的T細胞的抗體已經可作為例如針對腫瘤相關抗原(TAA)和激動性T細胞膜蛋白(如TCR/CD3復合物和CD28)的雙特異性抗體獲得。這些雙特異性抗體能夠活化T細胞，而不論其TCR特異性如何，從而導致攜帶相應TAA的細胞的特異性溶解。

然而，雖然抗CD3雙特異性抗體可使T細胞介導的溶解重定向朝向惡性細胞，但使用基于CD3的bsAb的臨床試驗已經顯示在患者中的高毒性。來自bsAb的非特異性T細胞活化可由于Fc/Fc受體(FcR)相互作用以抗原非依賴性方式發生，或者當抗原在正常細胞和腫瘤細胞兩者上表達時以抗原依賴性方式發生。這兩種機制可能是先前臨床研究中觀察到的毒性的原因。(參見例如，Link等人(1998)Int.J.Cancer 77(2)：251-6；Durben等人MolecularTherapy(2015)；23 4，648-655)。由于產生的細胞因子釋放綜合征，在將這些抗體開發用于治療目的中一直存在著巨大障礙。

T細胞受體(TCR)與其肽-MHC配體的相互作用決定T細胞的活性。已經非常詳細地研究了這種相互作用的結合特征并顯示出控制T細胞功能。TCR-肽/MHC相互作用的強度和性質決定T細胞是發揮效應功能還是失活和缺失。針對CD3的抗體通過改變CD3c鏈的構象而活化T細胞，并且取決于表位可對T細胞具有激動或拮抗作用(Yoon等人，1994Immunity 1：563-569)。鑒于許多T細胞激動劑的顯著副作用，可能優選保持有效的抗腫瘤作用，同時減少促炎性細胞因子的釋放。然而，部分激動性抗CD3抗體可能次優地改變CD3ε鏈，從而導致無效信號傳導，并且大多數抗CD3抗體是兩種途徑的完全激動劑。尚不清楚這些效應功能是否可分開。許多現有的抗CD3抗體(例如SP-34、UCHT1、OKT3)具有在1-50nM KD范圍內的親和力，然而這對于治療用途可能不是最佳的。

本發明提供了CD3特異性抗體和源自所述CD3特異性抗體的雙特異性抗體。

出版物