[發明專利]體液滲漏檢測水性組合物

有效

• 申請號: 201880082122.6
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN111565760B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 亨里克·約翰遜;彼特·舒斯基;托馬斯·鮑什;蒂洛·哈克
• 申請（專利權）人: 美格樂·凱默斯崴德控股公司;海德堡大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 柴云峰;張瑩

公開了體液滲漏檢測水性組合物，例如用于術中胰液滲漏的檢測。所述組合物包含增加所述組合物的粘度的膠凝劑，和緩沖物質，從而緩沖所述組合物。所述膠凝劑是交聯的α?葡聚糖微球。此外，所述組合物包含pH指示劑。所述組合物的pH比所述pH指示劑的pKa低或高至少0.1個pH單位。

技術領域

本發明涉及一種體液滲漏檢測組合物及其在結合胰腺手術例如部分胰腺切除術來檢測胰液滲漏中的用途。

背景技術

胰腺癌是世界上與癌癥有關的死亡的第四大主要原因，胰腺切除術是唯一的潛在治療方法。這些操作每年在全球范圍內執行數以萬計。常見、嚴重且昂貴的并發癥是胰液滲漏引起的術后胰瘺，是胰腺手術中最重要的未解決問題。胰液的滲漏不僅引起細菌感染的風險，而且還會由于胰液的自我消化作用而引起消化附近器官(如腸或血管)的風險，這可能導致嚴重的出血甚至死亡。

因此，胰液滲漏是胰腺切除術中最重要的發病問題。盡管已經研究了胰腺解剖和閉合的各種胰腺切除術技術以及術后管理技術，但是胰液滲漏的發生頻率仍為30％至50％。由于術后胰瘺的每例病例都可能危及生命，因此早期檢測至關重要。胰液滲漏的困難在于，滲漏從宏觀上是無法察覺的，目前，外科醫生無法看到在胰腺手術期間胰腺剩余部分是否滲漏以及在哪里滲漏。因此，現有的預防或關閉胰液滲漏的術中方法是不精確的，因為在臨床上沒有允許可視化胰液滲漏的可靠且可行的方法。

在部分胰腺切除術中，由于胰腺組織切割表面的胰導管系統的開口很小且幾乎不可見，因此難以進行有靶向閉合，因此難以完全防止胰液滲漏。此外，胰腺組織非常柔軟，因此滲漏的手術閉合術必須非常輕柔，以避免破裂。

腹膜內引流液中淀粉酶(一種糖酵解酶)濃度的測量目前被用作一種檢測部分胰腺切除術后胰液滲漏的間接方法。然而，該技術是間接性的，并且不允許在胰腺手術期間直接檢測和定位胰液滲漏。因此，期望提供一種能夠在手術期間就能可視化和定位無色透明胰液的滲漏的技術。

EP?2857830以及Mori等人在《Gastroenterology》中的相關出版物(參見2015；149:第1334-1336頁)公開了一種熒光探針，據稱能夠在手術期間或手術后快速檢測和成像胰液滲漏的存在。盡管據稱能夠以高靈敏度提供快速檢測和成像，但該探針仍然需要紫外光照射并使用遮光玻璃以成像滲漏。此外，最終導致滲漏可視化的化學反應要花幾分鐘才能可視化滲漏，從而顯著干擾“外科手術進程”。此外，眾所周知，熒光探針傾向于具有潛在的毒副作用，并且紫外線輻射會導致DNA損傷。因此，所提供的可視化方法相當復雜、低效且不安全，無法在醫院實施。此外，所使用的劑型有點不精確，即確切的滲漏點可能難以定位。

CN105334209和CN105203541公開了一種胰液顯影劑。胰液顯影劑包含酸堿指示化合物，例如百里酚藍和溴百里酚藍。所述胰液顯影劑以各種劑型提供，所述劑型選自洗劑、噴霧劑、試紙、指示紗布、棉花和棉簽。類似于EP?2857830的熒光探針，這些胰液顯影劑存在不精確的問題，即確切的滲漏點可能難以識別，并且一旦使用就需要去除劑型。

考慮到在胰腺組織上進行靶向治療的困難，非常需要對確切的滲漏點進行快速而精確的定位。此外，期望提供一種可降解的可視化手段，其能夠重復應用以重新檢查充分的閉合并且在操作結束時不需要將其移除。此外，還期望提供用于在腹腔鏡手術中檢測胰液滲漏的可視化手段。

發明內容

因此，根據本發明的第一方面，本發明通過提供一種體液滲漏檢測水性組合物來尋求減輕、緩解、消除或避免本領域中上述一個或更多個缺陷和單獨地或任意組合的缺點，該組合物包含增加該組合物粘度的膠凝劑，和緩沖物質，從而該組合物被緩沖。膠凝劑是交聯的α-葡聚糖微球。該組合物還包含pH指示劑。該組合物的pH比該pH指示劑的pKa低或高至少0.1個pH單位。