[發(fā)明專利]用于治療化學(xué)治療誘導(dǎo)的醫(yī)源性疼痛的C5aR抑制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880080117.1
• 申請(qǐng)日: 2018-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN111511363A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 勞拉·布蘭多利尼;蒂亞戈·馬塔爾·庫尼亞;馬爾塞洛·阿萊格雷蒂;安德烈亞·阿拉米尼;詹盧卡·比安基尼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 多姆皮制藥公司
• 主分類號(hào): A61K31/165
• 分類號(hào): A61K31/165;A61K31/18;A61K31/381;A61K31/40;A61K31/422;A61K31/427;A61K31/431;A61K31/4406;A61K31/445;A61P25/02
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

本發(fā)明涉及C5aR抑制劑化合物，優(yōu)選C5aR非競爭性別構(gòu)抑制劑，其可用于治療和/或預(yù)防化學(xué)治療誘導(dǎo)的醫(yī)源性疼痛(CIIP)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及C5a受體(C5aR)抑制劑，其用于預(yù)防和治療化學(xué)治療誘導(dǎo)的醫(yī)源性疼痛(chemotherapy-induced iatrogenic pain，CIIP)，尤其是與CIIP相關(guān)的痛覺超敏(allodynia)。

背景技術(shù)

不同類型的神經(jīng)性并發(fā)癥可能與抗腫瘤藥物治療有關(guān)，所述神經(jīng)性并發(fā)癥包括中樞神經(jīng)毒性病癥，其范圍從輕微的認(rèn)知缺陷到伴隨癡呆甚至昏迷的腦病；以及周圍神經(jīng)毒性。醫(yī)源性疼痛是癌癥治療的最常見神經(jīng)性并發(fā)癥，其代表了從輕微和暫時(shí)的癥狀到嚴(yán)重和永久性的多神經(jīng)病形式的一組癥狀。

由于這種神經(jīng)毒性由抗癌藥物的施用引起，因此其通常被認(rèn)為是化學(xué)治療誘導(dǎo)的醫(yī)源性疼痛(CIIP)(M.Cascella等，CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION，2017；42：1-3)。

“化學(xué)治療誘導(dǎo)的醫(yī)源性疼痛(CIIP)”指示化學(xué)治療對(duì)周圍神經(jīng)的劑量限制性神經(jīng)毒性作用。許多不同的癥狀都與CIIP有關(guān)：痛覺過敏、痛覺超敏和自發(fā)性感覺，例如灼燒、疼痛、麻木、痙攣和癢。特別地，盡管由化學(xué)治療劑的神經(jīng)毒性誘導(dǎo)的一些癥狀因患者而異，但導(dǎo)致疼痛性感覺異常的常見感覺障礙對(duì)于所有受影響的患者而言均是常見的。

CIIP在約60％的癌癥患者中發(fā)生(Windebank等，J Peripher Nerv Syst 2008；13：27-46)并且可導(dǎo)致劑量限制或甚至治療中止，從而最終影響患者的存活(Mielke等，EurJ Cancer 2006；42：24-30)。

特別地，通常與周圍疼痛發(fā)作最有關(guān)的化學(xué)治療劑包括：鉑基藥物，例如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑；紫杉烷類，例如紫杉醇、卡巴他賽和多西他賽；埃博霉素類，例如伊沙匹隆；植物生物堿類，例如長春花堿、長春新堿、長春瑞濱和依托泊苷；沙利度胺、來那度胺和波馬度胺；卡非佐米和硼替佐米；艾日布林(Brewer等，Gynecologic Oncology 2016；140：176-83)。

盡管在實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)中均已研究了多種神經(jīng)保護(hù)性方法，但目前尚無可用的CIIP預(yù)防策略或有效治療，這也因?yàn)镃IIP的病因尚未完全闡明。

已經(jīng)提出了多種機(jī)制來構(gòu)成疼痛的發(fā)展和維持的基礎(chǔ)。

一些證據(jù)表明炎性細(xì)胞因子/趨化因子，尤其是TNF-α、IL-1β、IL-6和CCL2可在CIIP的化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的疼痛癥狀中發(fā)揮作用(Wang等，Cytokine 2012；59(1)：3-9)。然而，有力的證據(jù)也表明化學(xué)治療藥物對(duì)觸覺神經(jīng)元有直接作用(Argyriou等，Crit RevOnol Hematol 2012；82(1)：51-77，Boyette-Davis等，Pain，2011；152：308-13；Pachman等，Clin Pharmacol Ther 2011；90：377-387)。特別地，已經(jīng)確定大多數(shù)化學(xué)治療藥物可容易地滲透血-神經(jīng)屏障(blood-nerve-barrier，BNB)并與背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)和周圍軸突結(jié)合(Wang等，參見上文)。還存在這樣的證據(jù)：這些藥物隨后直接破壞DRG細(xì)胞和周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)，因此表皮層的觸覺纖維崩潰并且小神經(jīng)纖維損失(Argyriou等，Cancer Manag Res.2014；6：135-147)。

在細(xì)胞水平，神經(jīng)毒性化學(xué)治療劑破壞微管，干擾基于微管的軸突運(yùn)輸(LaPointe等，Neurotoxicology 2013；37：231-9)，通過誘導(dǎo)α-微管蛋白乙酰化來影響微管動(dòng)力學(xué)，中斷線粒體功能或直接靶向DNA。來自用紫杉醇、奧沙利鉑或長春新堿處理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和患者的神經(jīng)活檢示出了相同的形態(tài)學(xué)變化，表明潛在的常見致病機(jī)制。