[發明專利]磺酰胺化合物及其用途

在審

• 申請號: 201880075992.0
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN111386260A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 中村浩之;滕菁;內森·基格納
• 申請（專利權）人: 大鵬藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D271/113
• 分類號: C07D271/113;A61K31/4245;A61P35/00;C07D413/12
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

本公開內容涉及磺酰胺化合物的新穎的結晶形式、包含該結晶形式化合物的藥物組合物以及制備和使用該結晶形式化合物的方法。

技術領域

本公開內容涉及具有核糖核苷酸還原酶抑制活性的磺酰胺化合物的新穎的結晶形式、包含該結晶形式化合物的藥物組合物以及制備和使用該結晶形式化合物的方法。

背景

核糖核苷酸還原酶(下文也稱為“RNR”)包括大亞基M1和小亞基M2的異質寡聚物(hetero-oligomer)，其中酶活性需要M1和M2兩者的表達。RNR將核糖核苷5'-二磷酸(下文也稱為“NDP”)識別為底物，并且催化將其還原為2’-脫氧核糖核苷5’-二磷酸(下文也稱為“dNDP”)。RNR是dNTP從頭合成途徑中的限速酶，并且在DNA合成和修復中起重要作用。

RNR的酶活性與細胞增殖密切相關，并且已經報道它的酶活性在癌癥中是特別高的。在多種類型的實體瘤和血癌中，已經報道了許多與RNR的M2亞基的過表達以及這種過表達對癌癥的預后的影響的相關性。此外，在來源于若干種癌癥類型的細胞系中和在非臨床模型中，通過抑制RNR實現的細胞生長抑制以及體內抗腫瘤效果已經被報道。因此，強烈建議RNR作為用于癌癥治療的重要靶分子。

常規地，已知羥基脲(下文也稱為“HU”)和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲(下文也稱為“3-AP”)呈現出RNR抑制活性。然而，這些化合物在結構上不同于本公開內容的磺酰胺化合物。盡管HU已經在臨床上使用超過30年，但其RNR抑制活性是弱的并且其效果是有限的。對HU的使用的耐受性也被認為是一個問題。3-AP能夠與金屬離子、特別是鐵(Fe)離子螯合，從而抑制RNR，但是3-AP已經被提出對多種其他含Fe離子的蛋白具有脫靶效應(off-target effect)，這在臨床病例中導致副作用諸如缺氧、呼吸困難、高鐵血紅蛋白血癥等。

因此，對于開發一種有效力的RNR抑制劑存在需求，該RNR抑制劑不與金屬離子螯合并且可以用于治療與RNR相關的疾病諸如癌癥。

此外，對于開發一種可以被容易地操作的RNR抑制劑存在期望。已知生物活性化合物的荷電率(chargeability)和吸濕性影響所述化合物在其并入潛在的藥物組合物期間的操作。例如，經受靜電的活性化合物可能在制造期間產生問題，諸如降低的收率和不均勻的包裝。因此，具有低靜電電荷的活性化學化合物是優選的。吸濕性化合物由于它們的水分吸收而存在問題，水分吸收導致化合物質量取決于周圍環境中存在的水的量而變化，使得難以準確地評估化合物的生物功效并且難以確保包含該化合物的藥物組合物的均勻性。因此，具有低吸濕性的活性化學化合物是合意的。

本公開內容的概述

本公開內容的目的中的一個是提供化合物的新穎的、穩定的且較少靜電的結晶形式、共晶和/或鹽，所述化合物是RNR的有效力的且選擇性的抑制劑，并且可以在治療與RNR相關的其他疾病中用作抗腫瘤劑或治療劑。

作為識別滿足上文描述的要求的化學化合物的廣泛研究的結果，本公開內容的發明人已經發現具有優異的RNR抑制活性并且用作用于治療腫瘤和與RNR相關的其他疾病的治療劑的磺酰胺化合物的穩定的、低靜電的且非吸濕性的形式。這些磺酰胺化合物作為結晶形式諸如共晶和/或作為鹽形式存在。

本公開內容的多個方面提供了以下段[1]至[28]。

[1]一種化合物的結晶形式，所述化合物選自由以下組成的組：

5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；

5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；