[發明專利]酮洛芬及其鹽和對映體的穩定的液體組合物

在審

• 申請號: 201880074027.1
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN111526868A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: D·德阿密克;L·馬爾奇特托;L·拉格尼;L·多納蒂;V·拉索
• 申請（專利權）人: 方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/192;A61K9/06;A61K47/40
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

用于口服施用的液體藥物組合物，其包含酮洛芬、右酮洛芬或其鹽、β?環糊精和羥基烷基胺的復合物，該藥物組合物具有良好的適口性并具有改善的化學物理和微生物學穩定性。

技術領域

本發明涉及用于口服施用的包含酮洛芬、β-環糊精和羥基烷基胺的復合物的液體藥物組合物，其具有良好的適口性和改善的化學-物理和微生物學穩定性。

背景技術

術語非固醇類抗炎藥(NSAID)用于表示能夠提供合并的止痛、解熱和抗炎作用的分子。

所述效果歸因于環加氧酶-1(COX-1)和環加氧酶-2(COX-2)同工酶的非選擇性抑制，它們催化由花生四烯酸形成前列腺素和血栓烷。前列腺素在炎癥和痛覺過敏過程中作為信使分子起作用，并且為通過改變下丘腦內溫度調節控制神經元的激發率的發熱反應觸發器等。

NSAID在急性和慢性病中的疼痛以及術后疼痛的處置中起主要作用，且更廣泛地，NSAID在所有其中疼痛與炎癥相關的那些病癥中均起主要作用。

在NSAID中，酮洛芬、酮洛芬鹽、典型地為細胞溶素鹽(lysin salt)和右酮洛芬(dexketoprofen，酮洛芬的右旋立體異構體)、典型地為氨丁三醇鹽(trometamol salt)等屬于最具活性的NSAID，它們涉及丙酸衍生物類別，廣泛被開據處方并且在一些國家作為非處方藥得到。它是非常有潛力的，非常有效地緩解因急性和慢性情況下的創傷、骨科和風濕病導致的疼痛，以及處置兒童和成年人的發熱。

除對環加氧酶的作用外，酮洛芬還可逆地抑制脂氧合酶，而脂氧合酶介導花生四烯酸轉化成白三烯，類二十烷酸(eicosanoid)炎癥介質家族。酮洛芬還顯示出抑制緩激肽(一種炎癥和疼痛化學介質)，并防止溶酶體酶的釋放，而溶酶體酶負責炎癥反應中組織破壞的介導。

口服施用的酮洛芬很容易被胃腸道吸收，其峰值濃度為0.5-2小時；其特征在于半衰期短(1-4小時)，在肝臟中迅速代謝，并且其代謝物在尿中排泄，實際上沒有生物蓄積性(口服施用后24h內排泄率約為80％)。

有意義地，已經證實，酮洛芬和其他NSAID一樣具有周圍和中樞作用部位，由于其脂溶性而迅速通過血腦屏障。

所有這些特征均有助于快速起效，靈活的劑量和可靠的耐受特性。

然而，酮洛芬的特征還在于在水性介質中的溶解性和穩定性差，其中水溶性在22℃為0.051mg/mL，且pK_a為4.45。大部分NSAID共有的這些特征使得難以在藥物組合物中、特別是在液體劑型中配制酮洛芬。實際上，如大部分NSAID一樣，酮洛芬對口腔、咽喉和咽部具有化學感覺(刺激劑)作用，并具有苦味。此外，苦味也被描述為源自用于溶解NSAID和/或降低其刺激作用的成分。

這些問題已在本領域得到解決，并提出了幾種不同的解決方案，例如US 5895789、WO 99/52528、US 2012/0208887、WO 2004/05454、US 5183829和WO 2007/112274中所述。

申請人已經在WO 2005/058276中面對了這些問題，其中公開了包含NSAID并且具有良好適口性的藥物口服劑型。該組合物利用氨丁三醇來溶解藥物并消除化學感覺作用，而甘氨酸、維生素B6或其混合物則用來克服苦味。

EP1974751公開了包含NSAID的藥物組合物，其中使用β-環糊精和氨丁三醇實現增溶并抑制化學感覺作用和苦味。WO 97/18245中公開了一種類似的組合物，其專門用于萘普生。這些申請解決了掩蔽NSAID的苦味和化學感覺作用的問題，但是沒有解決在其他成分例如防腐劑存在下這些溶液的穩定性的技術問題。

如所述的，即在上述舉出的專利和專利申請中，環糊精廣泛應用于增強疏水性藥物的水溶性和穩定性以及掩味劑。