[發明專利]用于調節腫瘤微環境的TLR-9激動劑

在審

• 申請號: 201880070305.6
• 申請日: 2018-08-31
• 公開（公告）號: CN111278509A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: K·卡普;M·施密特
• 申請（專利權）人: 莫洛根股份公司
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;A61K31/7088
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 區斌

1.一種用于在有此需要的對象中治療腫瘤疾病、優選結腸癌的TLR-9激動劑，所述TLR-9激動劑包含

i.包含至少一個未甲基化CG二核苷酸的寡脫氧核糖核苷酸，其中C為脫氧胞苷及G為脫氧鳥苷，及

ii.至少三個、特別是四個連續脫氧鳥苷的至少一個片段，

且所述寡脫氧核糖核苷酸的脫氧核糖部分通過磷酸二酯鍵相連，其中用所述TLR-9激動劑的治療刺激CD3+T細胞浸潤至腫瘤中和/或刺激巨噬細胞，優選M1巨噬細胞浸潤至腫瘤中和/或導致腫瘤內M1巨噬細胞與M2巨噬細胞的比率增加。

2.根據權利要求1的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中腫瘤被CD3+T細胞和/或被巨噬細胞，優選M1巨噬細胞的浸潤與沒有用TLR-9激動劑的治療的浸潤相比受到刺激和/或腫瘤內M1巨噬細胞與M2巨噬細胞的比率與沒有用TLR-9激動劑的治療的M1巨噬細胞與M2巨噬細胞的比率相比增加。

3.根據權利要求1或2的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述CD3+T細胞為CD4+或CD8+T細胞，優選CD8+T細胞。

4.根據權利要求3的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中用所述TLR-9激動劑的治療導致在腫瘤中的CD8+T細胞群體內的細胞毒性效應T細胞(CD8+CD69+顆粒酶B+)的頻率增加和/或導致CD8+T細胞，優選細胞毒性效應T細胞(CD8+CD69+顆粒酶B+)與調節T細胞的比率增加。

5.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述腫瘤在其周邊和/或其中心被浸潤，優選在其中心被浸潤。

6.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述腫瘤為實體腫瘤，優選結腸癌，及待治療的所述對象為人類。

7.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述TLR-9激動劑被腫瘤內施用或皮下施用。

8.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述至少一個CG二核苷酸為序列N¹N²CGN³N⁴的部分，其中N¹N²為AA、TT、GG、GT、GA或AT及N³N⁴為CT、TT、TG或GG及C為脫氧胞苷，G為脫氧鳥苷，A為脫氧腺苷，及T為脫氧胸苷。

9.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述寡脫氧核糖核苷酸包含至少一個呈L-構型的核苷酸，優選地，所述至少一個呈L-構型的核苷酸包含在所述寡脫氧核糖核苷酸的至少一端的末端五個核苷酸內，優選在所述寡脫氧核糖核苷酸的3’端的末端五個核苷酸內。

10.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述寡脫氧核糖核苷酸包含至少三個CG二核苷酸。

11.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述寡脫氧核糖核苷酸為單鏈的和/或部分或完全雙鏈的。

12.根據先前權利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所述寡脫氧核糖核苷酸包含兩個單鏈的環且形成啞鈴形狀。

13.根據權利要求12的用于所述用途的TLR-9激動劑，其中所有核苷酸呈D-構型。

14.根據權利要求12或13的用于所述用途的TLR-9激動劑，其具有SEQ ID NO：3的序列。