[發明專利]用抗PD-L1抗體和溶瘤病毒治療三陰性乳癌或結腸直腸癌伴隨肝轉移

在審

• 申請號: 201880065031.1
• 申請日: 2018-08-06
• 公開（公告）號: CN111246883A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: J.L.甘塞特;S.S.巴塔;J.P.伍達德;E.N.查
• 申請（專利權）人: 美國安進公司;吉寧特有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K35/768;C07K16/28;A61P35/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;黃登高

本文提供了對患有三陰性乳癌或結腸直腸癌的受試者進行治療的方法。在示例性實施例中，該方法包括向該受試者施用溶瘤病毒(例如，拉?他利莫近)和抗PD?L1抗體(例如，阿特珠單抗)的組合。在示例性方面，該溶瘤病毒以初始劑量、隨后以第二劑量向該受試者施用，其中該初始劑量低于該第二劑量。在示例性方面，該溶瘤病毒以肝內方式向該受試者施用。

相關申請的交叉引用

本文根據35U.S.C.§119(e)要求2017年8月7日提交的美國臨時專利申請號62/542,046的權益，并且其披露內容通過引用特此并入本文。

通過引用結合以電子方式提交的材料

通過引用整體并入的是與本文同時提交的計算機可讀核苷酸/氨基酸序列表，其鑒定如下：23千字節ACII(文本)文件名稱“51358A_Seqlisting.txt”；創建于2018年7月23日。

背景技術

全世界乳癌的發病率有所不同，并且在全球大多數區域內的死亡率在每100,000名女性中10和20名之間(Youlden等人,2012)。根據監測、流行病學、和最終結果(SEER)計劃，每年在美國有約232,000名女性被診斷患有乳癌，并且40,290名女性死于乳癌。三陰性腫瘤占所有侵襲性乳癌的約15％(Foulkes等人,2010)。在轉移性三陰性病例中，第一遠程部位為肺(40％)、腦(30％)、肝(20％)和骨(10％)(Foulkes等人,2010)。在隨后轉移的情況下，在至多50％患有轉移性三陰性乳癌的女性中，肝被診斷為轉移部位(Lin等人,2008)。根據SEER數據庫，估計轉移性三陰性乳癌的5年存活率為約22％。三陰性乳癌的發病率在具有生殖系乳癌易感基因1(BRCA1)突變和非洲血統的患者中增加。三陰性乳癌通常是侵襲性腫瘤，與其他乳癌亞型相比，具有高比率的遠程轉移和更差的疾病特異性存活率(Dent等人,2007；Haffty等人,2006)。具有三陰性表型的腫瘤具有作為潛在治療標靶的特定特征(例如，它們顯示受損的脫氧核糖核酸(DNA)修復機制、和增加的基礎相關和增殖相關的標記表達)。

三陰性乳癌內存在顯著的異質性。一項分析基因表達譜的研究鑒定了6種亞型，其中一種是富集參與免疫細胞過程的基因的免疫調控亞型，該免疫細胞過程包括免疫細胞信號傳導、細胞因子信號傳導、抗原加工和呈遞、以及通過核心免疫信號轉導路徑的信號傳導(Lehmann等人,2011)。另外，腫瘤免疫浸潤物的臨床重要性一直是三陰性乳癌研究的新興領域，其中免疫浸潤物的數量增加似乎預測化療的反應和新輔助環境中的存活率的提高，并且是輔助環境中的預后因素(Adams等人,2014；Dieci等人,2014；Ono等人,2012)。

數據指示PD-1/PD-L1路徑阻斷在患有轉移性三陰性乳癌患者中具有臨床活性。PD-L1在約20％患有三陰性乳癌的患者中表達，并且用抗PD-1和抗PD-L1劑(例如，派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、或納武單抗(nivolumab))進行的治療目前在若干正在進行的試驗中處于研究中。