[發明專利]用于治療皮膚利什曼病的局部組合物

在審

• 申請號: 201880061769.0
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN111148516A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: C·奧克萊爾;E·費盧;P·勒帕普;J·E·卡利爾-菲爾奧
• 申請（專利權）人: AC生命科學有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/167;A61K31/045;A61K31/01;A61K45/06;A61P33/02;A61K9/00
• 代理公司: 北京匯知杰知識產權代理有限公司 11587
• 代理人: 楊巍;柴春玲

本發明涉及一種包含(鹵代乙酰氨基)苯甲酸酯、黃酮醇和萜烯的組合的組合物，并且例如，涉及一種包含3?(2?氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、二氫槲皮素和紅沒藥醇的組合的組合物。所述組合物用于治療利什曼病，尤其是皮膚或粘膜利什曼病，所述組合物被局部施用以同時治療寄生蟲感染和由利什曼病引起的感染區域的皮膚炎癥兩者。

技術領域

本發明涉及利什曼病的治療，特別是皮膚利什曼病(cutaneous leishmaniasis)的治療。特別地，本發明涉及包含(鹵代乙酰氨基)苯甲酸酯、黃酮醇和萜烯的組合物，其用于治療利什曼病，特別是皮膚利什曼病的局部治療。本發明還涉及制備所述組合物的方法。

背景技術

利什曼病

利什曼病是一種由被感染的沙蠅叮咬而傳播的寄生蟲病。它在非洲、亞洲、歐洲、以及北美和南美的88個國家中流行。全世界估計有1200萬病例，每年有150至200萬新病例。

利什曼病分為四種主要的臨床形式，是由利什曼蟲屬(genus Leishmania)的寄生原蟲引起的。有超過20個種和亞種通過白蛉亞科(subfamily phlebotominae)的沙蠅叮咬感染人類。利什曼蟲寄生蟲的生命周期始于被感染的蠅叮咬并將其口器中存在的利什曼蟲感染性前鞭毛體直接注射至宿主皮膚中。這些前鞭毛體然后被巨噬細胞吞噬，這些巨噬細胞轉化成無鞭毛體并能夠分裂。在無鞭毛體分裂達到最大水平后，巨噬細胞爆裂，釋放出更多的無鞭毛體，它們再次被吞噬。當未感染的蠅叮咬被感染的個體時，它會攝取無鞭毛體，并且它們會轉變成前鞭毛體，并在蠅的中腸分裂。最后，這些前鞭毛體遷移到口器，并且現在能夠傳播疾病。

該疾病的臨床特征取決于病因種類，并且范圍可以從皮膚利什曼病(CL)中出現的簡單的可自我修復的皮膚瘡，到影響機體內部器官的嚴重威脅生命的疾病(例如，內臟利什曼病(VL))。

該疾病最常見的形式之一是皮膚利什曼病，其最常見于伊朗、阿富汗、敘利亞、沙特阿拉伯、秘魯和巴西。皮膚利什曼病的特征在于皮膚損傷如瘡，其通常在暴露后數周或數月內發展。但是，在一些患者中，在皮膚外傷(例如皮膚傷口或外科手術)的情況下，瘡在感染后數月或數年才首次出現。瘡的大小和外觀會隨著時間而改變。它們通常從小丘疹發展為結節性斑塊，并經常導致開放性瘡，其具有抬高的邊界和中央凹坑(潰瘍)，其可以被鱗屑或硬皮覆蓋。損傷(lesions)通常沒有痛感，但也可能會有痛感，特別是如果開放性瘡被細菌感染。可以注意到衛星狀損傷、局部淋巴結病和結節性淋巴管炎。即使不進行治療，瘡通常也會最終痊愈。但是，它們可以持續數月或數年，并且通常會導致疤痕形成。

南美和中美洲的一些利什曼原蟲種可能引起關注，因為某些寄生蟲可以從皮膚擴散到鼻部或嘴巴的粘膜表面，并在其中引起瘡。這種形式的利什曼病——粘膜利什曼病(mucosal leishmaniasis，ML)可能會直到原來的皮膚瘡似乎已經愈合的好幾年之后才會被注意到。盡管粘膜利什曼病不常見，但已經發生皮膚利什曼病的這些病例并沒有得到治療或治療不充分的旅行者和移居國外者。最初的臨床表現通常涉及鼻部(慢性鼻塞、出血、和粘膜發炎或瘡)，而較少見于口腔。在晚期病例中，可以注意到鼻部、口腔和咽的潰瘍性破壞，例如鼻中隔穿孔。

現有的治療

抗寄生蟲五價銻，例如葡萄糖酸銻鈉或葡甲胺銻酸鹽，目前是利什曼病的所有治療的基礎。這些藥物通常需要長期服用。五價銻被認為通過抑制三磷酸腺苷的合成起作用。在美國專門使用的銻劑是葡萄糖酸銻鈉(Pentostam)。用五價銻治療20天后，通常有治愈的跡象，但損傷可能不會完全地重新形成上皮。治愈取決于兩個月時的外觀被愈合，十二個月內沒有復發以及沒有隨后的粘膜疾病。對具體治療方案的反應可能不僅在利什曼原蟲種之間的不同，而且在不同地理區域中對于相同種也可能有所不同。

五價銻具有很高的副作用發生率。副作用包括疼痛；關節痛；疲勞；腸胃不適；淀粉酶、脂肪酶和肝酶水平升高；白細胞減少；貧血；和心電圖異常。