[發明專利]氯普魯卡因的局部制劑

有效

• 申請號: 201880057219.1
• 申請日: 2018-09-14
• 公開（公告）號: CN111163756B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: A·米提蒂利;E·多納蒂;C·比安奇
• 申請（專利權）人: 辛苔蒂加股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/06;A61K47/38;A61K31/245
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

提供了氯普魯卡因的局部劑型和制劑，包括凝膠劑和軟膏劑，及其制備和應用的方法，其對于安全和功效是有效的、化學穩定的并且是生理學上平衡的?；谄淠褪苄院退幬飫恿W，該劑型和制劑特別可用于眼科操作期間或對眼擦傷和創傷的響應中。

發明領域

本發明涉及用于誘導局部麻醉和鎮痛的氯普魯卡因的局部劑型和制劑，其是治療有效的、化學穩定的并且特別可用于短期眼科醫療操作。

發明背景

無需處方即可商購局部麻醉劑，用于緩解多種病癥，包括曬傷、輕度燒傷、昆蟲叮咬、毒葛(poison ivy)、毒橡樹、毒漆樹和輕度割傷和擦傷。它們還在小的手術過程中使用。牙醫在注射局部麻醉劑之前先用它們麻木口腔組織；眼科醫生在進行小手術和醫療操作時會使用它們來麻木眼表面；并且耳鼻喉科醫生在耳道中進行操作時會使用它們。在美國和歐洲，被批準作為局部麻醉劑的分子包括利多卡因、苯佐卡因、丙胺卡因和奧布卡因(oxybuprocaine)等。

鹽酸氯普魯卡因是一種短效的脊椎麻醉劑，在歐洲和美國都有可注射劑型。它在歐洲批準了用于至多40分鐘的手術操作，并且在美國批準了用于鞘內用途以及通過浸潤和周圍神經阻斷進行局部麻醉的產生。在Sintetica SA的美國專利號8,969,412中報道了鞘內可注射制劑。該制劑包含鹽酸氯普魯卡因、氯化鈉和足夠的鹽酸以賦予pH 3至4。該專利還報道了重要的是，當制備氯普魯卡因劑型時，在用氮氣吹掃的無氧環境中工作，以防止氯普魯卡因降解。FDA批準的處方信息中報道了氯普魯卡因的其它可注射制劑。這些制劑包含鹽酸氯普魯卡因(1-3％)、氯化鈉和任選的EDTA二鈉脫水物和對羥基苯甲酸甲酯。該分子從未以局部制劑得到批準，大概是因為它具有高度親水性并且不會穿過皮膚。

盡管有這些現有的治療，但仍需要局部麻醉劑，特別是透明且無菌的并且適合用于眼科操作的制劑。這些制劑應具有以下特征：

·一致的麻醉效果，患者之間無明顯變異性；

·可預期的麻醉作用持續時間；和

·作用持續時間短，特別是用于短時間的醫療操作。

鹽酸氯普魯卡因從未以局部劑型制備，并且可能很有吸引力，特別是如果可以克服分子的穩定性和制備問題。

發明概述

經過廣泛的研究和試驗，本發明人開發了具有明確麻醉特性的氯普魯卡因的局部制劑和劑型，其既穩定又透明，并且特別適合用于小眼科手術和操作。因此，在第一主要實施方案中，本發明提供了用于誘導局部鎮痛或麻醉的局部制劑，其包含：(a)用于誘導所述局部鎮痛或麻醉的治療有效量的氯普魯卡因或其藥學上可接受的鹽；(b)一種或多種增稠劑；和(c)水。

特別適合的增稠劑是羥乙基纖維素，已發現其對氯普魯卡因具有穩定作用。盡管通常必須在用惰性氣體(例如氮氣)吹掃的無氧環境中處理氯普魯卡因，以防止氯普魯卡因降解，但本發明人發現，用羥乙基纖維素配制的氯普魯卡因不需要用惰性氣體吹掃。

其它實施方案部分地源于制劑的一致的麻醉作用和作用持續時間，以及由此實現的醫學用途。因此，在另一個實施方案中，本發明提供了在需要其的哺乳動物個體中誘導局部鎮痛或麻醉的方法，該方法包括向所述哺乳動物局部施用本發明的制劑。

本發明的部分其它優點在下面的描述中闡述，并且部分從該描述中將是顯而易見的，或者可以通過本發明的實施而獲知。本發明的優點將通過所附權利要求中特別指出的要素和組合來實現和獲得。應當理解，前面的一般描述和下面的詳細描述都僅僅是示例性和解釋性的，并且不限制要求的本發明。

詳述

術語的定義和使用