[發明專利]基于奧替尼啶的化合物

在審

• 申請號: 201880053846.8
• 申請日: 2018-08-21
• 公開（公告）號: CN111051285A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: J·R·瓦斯;N·D·帕特爾
• 申請（專利權）人: 迪氏曼卡博金艾美斯有限公司
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89;C07D213/00;C07D213/02;C09B11/24
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬思敏

本發明公開了(A)或式(B)和式(C)所示的基于奧替尼啶的化合物，其中，n＝1、2、3、4且R′＝未取代或取代的芳基或烷基；R為羥基或氫，X為氯、溴和碘。本發明還涉及其制備方法。

發明領域

本發明涉及基于奧替尼啶(Octenidine)的化合物，特別是奧替尼啶鹽的多晶型。本發明還涉及基于奧替尼啶的化合物的制備方法。

發明背景

奧替尼啶二鹽酸鹽化學名為N，N'-(1,1'-(亞癸基-1,10-二基)雙(吡啶基-1(1H)-基-4(1H)-亞基))二辛烷-1-胺二鹽酸鹽，結構式如下：

。

已發現奧替尼啶二鹽酸鹽(N，N'-(1,10-亞癸基二-1(4-H)-吡啶基-4-亞基)雙(1-辛胺)-二鹽酸鹽-CAS號為70775-75-6)可以在各種應用中作為有效的消毒劑。奧替尼啶二鹽酸鹽已作為人類醫學中的防腐劑。

美國專利No.3,055,902公開了二溴化奧替尼啶轉化為奧替尼啶游離堿然后將其轉化為四氫氯化物的制備方法。在說明書中給出的一般陳述中“本發明化合物的鹽特別是治療上可接受的酸加成鹽，是與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸等，與有機羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸(pro-pionic)、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、二羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-α-氨基水楊酸、Z-苯氧基苯甲酸或2-乙酰氧基苯甲酸等，或與有機磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸形成的酸加成鹽。主要用于鑒定目的的鹽特別是與酸性有機硝基化合物，例如苦味酸、苦酮酸(picrolonic)或黃胺酸(flavianic acid)，或與金屬絡合酸，例如磷鎢酸、磷鉬酸、氯鉑酸或賴內克酸(Reinecke acid)形成的鹽。根據成鹽的步驟和/或存在的成鹽基團的數目，其可以形成單鹽，更特別是多鹽，例如比索爾四鹽(bisor tetra-salts)。”但是，沒有提供酸加成鹽的制備方法，也沒有提供表征數據。

美國專利號4,206,215公開了在惰性溶劑(如低級鏈烷醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯或二甲苯)中，80-150℃的溫度下，1至24小時內制備奧替尼啶二鹽酸鹽，和在無溶劑的情況下，在120至150℃下加熱化學計量的反應組分約2至5小時來進行反應。Bailey等在J.Med.Chem.1984,27,1457-64中描述了非質子溶劑和類似的反應條件。

美國專利號4,598,082公開了奧替尼啶二鹽酸鹽和奧替尼啶單糖精鹽的制備方法。

美國專利號6,380,391公開了在溶劑和水中制備奧替尼啶二鹽酸鹽的方法。

因此，本發明的目的是開發一種沒有上述缺點的簡單的制備奧替尼啶二鹽酸鹽的方法。從生產效率的觀點來看，該制備方法特別有利。因為奧替尼啶二鹽酸鹽尤其應用在藥品和身體衛生產品等中，并且必須滿足相應的規格，所以它也必須不含任何毒理學上不可接受的雜質，這些雜質可能源于例如所用的溶劑。

此外，現有技術制備奧替尼啶二鹽酸鹽的方法包括使用昂貴試劑、額外的純化和費力的過程。因此，本領域需要開發一種改進的方法以制備基于奧替尼啶的化合物。

US2009/297458生產奧替尼啶二醋酸鹽、奧替尼啶二鹽酸鹽，攪拌10分鐘，并添加化學計量的乳酸銀。

本發明人現在已經發現了一種制備基于奧替尼啶的化合物的改進方法，該方法簡單，工業上可應用并且可以生產高純度的基于奧替尼啶的化合物。

發明目的

本發明的目的是提供新型的基于奧替尼啶的化合物。

本發明的目的是提供奧替尼啶酸加成鹽新晶型。