[發明專利]谷氨酰胺合成酶用于治療高氨血癥的用途

在審

• 申請號: 201880049768.4
• 申請日: 2018-05-24
• 公開（公告）號: CN111093641A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 塔瑪拉·尼科爾森
• 申請（專利權）人: 托埃瑞斯有限責任公司
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K38/43;C12N5/10;A61P3/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 劉小立;鄭霞

本發明涉及谷氨酰胺合成酶作為用于治療高氨血癥的蛋白質療法(諸如酶替代蛋白質療法)的用途。特別地，本發明涉及谷氨酰胺合成酶的全身施用。谷氨酰胺合成酶可以以綴合或融合形式提供，以增加其在循環中的半衰期。還提供了包含谷氨酰胺合成酶的藥物組合物。本發明還涉及包括谷氨酰胺合成酶蛋白和降氨劑諸如氮清除劑的組合的用途、方法和組合物。

本發明涉及谷氨酰胺合成酶作為用于治療高氨血癥的蛋白質療法(諸如酶替代蛋白質療法)的用途，并特別地涉及谷氨酰胺合成酶的全身施用。谷氨酰胺合成酶因此以蛋白或多肽施用，目的是增加谷氨酰胺合成酶的循環水平。谷氨酰胺合成酶可以以綴合或融合形式被提供，以增加其在循環中的半衰期。還提供了包含谷氨酰胺合成酶的藥物組合物。本發明還涉及包括谷氨酰胺合成酶蛋白和降氨劑諸如氮清除劑的組合的用途、方法和組合物。

高氨血癥是一種以血液中增加的或過量的氨為特征的代謝狀況。它是一種危險的狀況，主要因為它可能導致氨進入大腦增加，這進而導致神經病學紊亂和神經精神病學異常，這可能非常嚴重，除其他外，導致腦損傷、癲癇發作、發育遲緩、昏迷和甚至死亡。事實上，腦病是高氨血癥常見且危險的并發癥。雖然腦病/腦損傷的確切機制尚未被理解，但氨增加引起的星形細胞的滲透脅迫被認為起一定作用，導致腦水腫和顱內壓升高。高氨血癥可能是先天性或獲得性的，并且可能是原發性或繼發性的。

原發性(先天性)高氨血癥是由各種先天性代謝缺陷引起的，其特征是尿素循環的任何酶或轉運蛋白的活性降低。事實上，這種先天性代謝缺陷形成一組稱為尿素循環障礙(UCD)的疾病。氨(NH₃)是蛋白質和其他含氮化合物分解代謝的產物，取決于pH，其可能與其帶電荷的形式銨(NH₄⁺)共存于體內。在被腎臟排泄到尿液中之前，它被尿素循環的酶轉化為毒性較小的物質尿素。尿素循環也作為體內某些氨基酸(精氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸)產生的唯一來源起作用，其包括6種酶、5種催化酶氨甲酰磷酸合成酶I(CPS1)、鳥氨酸氨甲酰轉移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(ASS1)、精氨基琥珀酸裂解酶(ASL)和精氨酸酶(ARG)，以及輔因子產生酶N-乙酰基谷氨酸合成酶(NAGS)和2種轉運蛋白鳥氨酸轉位酶(ORNT1)和檸檬素。缺陷可能出現在這8種蛋白質的任何一種或更多種中。前四種酶或NAGS酶中任何一種的活性的嚴重缺乏或完全缺失導致在生命的最初幾天中氨和其他前體代謝物的積累。患有嚴重UCD的嬰兒出生時是正常的，但迅速發展腦水腫以及以下的相關的體征：嗜睡、厭食、通氣過度或不足、高熱、癲癇發作、神經病學姿勢和昏迷。UCD的嚴重程度受有缺陷的酶在途徑中的位置和酶的缺陷的嚴重程度的影響。通過快速識別和當前的治療策略，高氨血癥新生兒的存活在過去幾十年中已顯著提高，但智力通常受到損害。這些酶的輕度或部分缺乏和ARG缺乏的氨積累在生命的幾乎任何時候可能由疾病或壓力被引發。在這些疾病中，血漿氨濃度的升高和癥狀常常比新生兒出現的UCD更難以捉摸，并且首次確認的臨床發作可能持續幾個月或幾十年不會出現。

繼發性高氨血癥是由中間代謝的先天缺陷引起，其特征為不是尿素循環的一部分的酶/蛋白的活性降低，例如丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、半乳糖血癥、脂肪酸氧化障礙和線粒體障礙，或者由對氨代謝和/或更一般地對氮代謝起主要貢獻的(例如肝臟)細胞的功能障礙引起。

獲得性高氨血癥通常由肝病引起，包括急性和慢性肝功能衰竭，諸如病毒性肝炎或過量酒精消耗。受損的肝功能或肝臟的血管旁路，造成肝臟中血液的濾過減少，導致高氨血癥。高氨血癥引起的肝性腦病是肝病的常見并發癥。

高氨血癥也可能因其他原因而發生，包括腎臟的功能障礙(即腎功能障礙)和/或衰竭、藥物毒性(例如由于丙戊酸或環磷酰胺)、免疫抑制或細胞毒性療法后的特發性高氨血癥綜合征、尿潴留和尿路感染中的尿素分解，或必需氨基酸全腸胃外營養。