[發(fā)明專利]T細(xì)胞抗原靶向的嵌合抗原受體(CAR)以及在細(xì)胞療法中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880049109.0
• 申請日: 2018-06-12
• 公開（公告）號: CN110944652A
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H·特倫特·斯賓塞;克里斯托弗·德林;蘇尼爾·雷卡爾;勞倫·弗萊舍
• 申請（專利權(quán)）人: 愛莫里大學(xué);亞特蘭大兒童保健公司
• 主分類號: A61K35/17
• 分類號: A61K35/17;A61K38/17;C07K14/705;C07K16/28;C12N5/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本公開涉及包含靶向的嵌合抗原受體的工程改造的細(xì)胞，諸如T細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)T細(xì)胞抗原的內(nèi)源性表達(dá)在所述T細(xì)胞中被敲低或降低時(shí)，T細(xì)胞靶向的嵌合抗原受體(CAR)以更高的水平表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，所述工程改造的細(xì)胞是，與其中所述T細(xì)胞抗原的表達(dá)未改變或降低的類似定位的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞相比，在使得降低T細(xì)胞抗原表達(dá)導(dǎo)致嵌合抗原受體表達(dá)增加的條件下，經(jīng)遺傳修飾以阻止或減少T細(xì)胞抗原表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，或含有降低或敲低T細(xì)胞mRNA表達(dá)的核酸的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，T細(xì)胞抗原包括但不限于CD5、CD7和CD3。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2017年6月12日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?2/518,588的權(quán)益。此申請的全部內(nèi)容特此出于所有目的以引用的方式并入。

關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)的聲明

本發(fā)明是在美國國立衛(wèi)生研究院授予的授權(quán)1R43CA192710-01在政府支持下完成的。政府對本發(fā)明享有某些權(quán)利。

經(jīng)由辦公室電子提交系統(tǒng)(EFS-WEB)以文本文件形式提交的材料的參考引用

與本申請相關(guān)聯(lián)的序列表以文本文件格式代替紙質(zhì)副本提供，并且特此以引用的方式并入本說明書中。含有序列表的文本文件的名稱是17172PCT_ST25.txt。文本文件是11KB，在2018年6月12日創(chuàng)建，并且經(jīng)由EFS-Web電子提交。

背景

遺傳修飾的T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移是產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答的有前途的方法。據(jù)報(bào)道，在施用制備性化療方案后，經(jīng)過遺傳工程改造以表達(dá)能夠識別B細(xì)胞抗原CD19的嵌合抗原受體(CAR)的自體T細(xì)胞可使淋巴瘤消退。Kochenderfer等,Blood.2010,116(20):4099-102。然而，由于缺乏T淋巴母細(xì)胞特異性表面抗原，T細(xì)胞惡性腫瘤的治療變得復(fù)雜。因此，產(chǎn)生靶向惡性T細(xì)胞的CAR T細(xì)胞有被殺死的危險(xiǎn)，即CAR T細(xì)胞自毀。因此，它們針對靶向的癌癥T細(xì)胞的活化受到損害。因此，需要確定改進(jìn)的方法。

CD5是泛T細(xì)胞標(biāo)志物，其常常在大多數(shù)T細(xì)胞惡性腫瘤中過表達(dá)。正常細(xì)胞的CD5表達(dá)被認(rèn)為僅限于胸腺細(xì)胞、外周血T細(xì)胞和被稱為B-1細(xì)胞的B淋巴細(xì)胞小亞群。Chen等報(bào)道使用抗CD5嵌合抗原受體的攻擊性T細(xì)胞惡性腫瘤的臨床前靶向。Leukemia,2017,31(10):2151–2160。此報(bào)道表明由于固有的CD5表達(dá)，在工程改造的CAR T細(xì)胞中存在殺傷行為。還參見Mamonkin等,Blood.2015,126(8):983–92、WO 2016/172606、WO 2016/138491、WO2017/146767和標(biāo)題為Autologous T-Cells Expressing a Second Generation CAR forTreatment of T-Cell Malignancies Expressing CD5 Antigen(MAGENTA)的ClinicalTrials.gov Identifier NCT03081910。

本文引用的參考文獻(xiàn)不是對現(xiàn)有技術(shù)的承認(rèn)。

發(fā)明內(nèi)容

本公開涉及包含靶向的嵌合抗原受體的工程改造的細(xì)胞，諸如T細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)T細(xì)胞抗原的內(nèi)源性表達(dá)在所述T細(xì)胞中被敲低或降低時(shí)，T細(xì)胞靶向的嵌合抗原受體(CAR)以更高的水平表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，所述工程改造的細(xì)胞是，與其中T細(xì)胞抗原的表達(dá)未改變或降低的類似定位的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞相比，在使得降低T細(xì)胞抗原表達(dá)導(dǎo)致嵌合抗原受體表達(dá)增加的條件下，經(jīng)遺傳修飾以阻止或降低T細(xì)胞抗原表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，或含有降低或敲低T細(xì)胞mRNA表達(dá)的核酸的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，T細(xì)胞抗原包括但不限于CD5、CD7和CD3。