[發(fā)明專(zhuān)利]官能化納米顆粒及其制備和使用方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880047879.1
• 申請(qǐng)日: 2018-05-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111182891B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·馬;U·B·威斯納
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 康奈爾大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/02
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/02;A61K47/30;A61K9/14
• 代理公司: 北京市君合律師事務(wù)所 11517
• 代理人: 顧云峰;何箏

描述了一種通用的表面修飾方法用于，例如，以納米顆粒(NP)表面上的各種類(lèi)型的不同官能配體(官能團(tuán))以模塊化和正交的方式官能化NP，例如，PEG化的納米顆粒。它能夠合成，例如，五官能的PEG化納米顆粒，其將多種特性整合到單個(gè)NP中，所述多種特性例如熒光檢測(cè)、特異性細(xì)胞靶向、放射性同位素螯合/標(biāo)記、比率型pH傳感和藥物遞送，同時(shí)整個(gè)NP尺寸保持為，例如，低于10nm。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2017年5月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/508,703的優(yōu)先權(quán)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本申請(qǐng)。

關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明

本發(fā)明是在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的授權(quán)號(hào)為CA199081的政府支持下完成的。政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。

發(fā)明領(lǐng)域

本公開(kāi)總體上涉及表面官能化的納米顆粒及其制備和使用方法。更具體地，本公開(kāi)涉及表面官能化的二氧化硅和鋁硅酸鹽納米顆粒。

背景技術(shù)

雖然，二氧化硅納米顆粒(SNP)由于其較大的表面積、惰性和較高的生物相容性，在潛在的治療/診斷應(yīng)用方面頗具吸引力。但是，大多數(shù)SNP具有10nm的尺寸。

大于12nm的顆粒無(wú)法從體內(nèi)有效清除，并且還有不利的一點(diǎn)是分布于肝臟和其他器官/組織，從而潛在地使這些組織暴露于有毒元素之下(特別是如果這些大于10nm的SNP具有藥物和/或放射性修飾時(shí)更是如此)。直徑為約8nm的顆粒能在體內(nèi)停留約1天，10-11nm的約3-5天，但是如果大于12nm，則不會(huì)被清除或清除得非常緩慢。

目前，超小無(wú)機(jī)納米顆粒作為用于癌癥診斷治療的納米藥物正迅速受到關(guān)注。由于具有多官能性和多價(jià)效應(yīng)，某些有機(jī)納米藥物已經(jīng)比常規(guī)化療藥物更具競(jìng)爭(zhēng)力。無(wú)機(jī)納米顆粒還使納米藥物的構(gòu)建元素多樣化，并可能具有一些優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)與其固有的物理特性和較低的制造成本相關(guān)。將納米顆粒從實(shí)驗(yàn)室安全地轉(zhuǎn)化到臨床需要克服許多重大的科學(xué)和法規(guī)上的障礙。最重要的標(biāo)準(zhǔn)是良好的生物分布及其時(shí)間演變(藥代動(dòng)力學(xué)，PK)曲線(xiàn)。腎臟清除的尺寸閾值低于10nm。直到今天，僅合成了少數(shù)無(wú)機(jī)納米顆粒平臺(tái)，其具有小于10nm的尺寸，能允許實(shí)現(xiàn)有效的腎臟清除。在這其中只有被稱(chēng)為Cornell點(diǎn)或簡(jiǎn)稱(chēng)為C點(diǎn)的尺寸10nm的聚乙二醇包被的(PEG化)熒光核-殼二氧化硅納米顆粒(SNP)獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，能作為研究型新藥(IND)首次用于人體臨床試驗(yàn)。雖然黑色素瘤患者的首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果讓人充滿(mǎn)希望，但是對(duì)于這種尺寸小于10nm的熒光有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化SNP來(lái)說(shuō)，仍然存在一些合成方面的困難。

首先，所有以前關(guān)于C點(diǎn)型SNP合成的努力都遵循改良的方法，這個(gè)方法將醇用作溶劑。然而，對(duì)于在生物學(xué)或臨床應(yīng)用中使用的材料，優(yōu)選水作為反應(yīng)介質(zhì)。這將大大簡(jiǎn)化合成和清潔流程，減少揮發(fā)性廢物，從而大大加快顆粒的生產(chǎn)并且使其更具成本效益。此外，雖然方法被廣泛用于生產(chǎn)直徑從數(shù)十納米到微米級(jí)的SNP，但是由于醇中的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)限制，10nm及以下的粒徑處于該合成方法對(duì)尺寸控制的極限。

其次，用PEG共價(jià)覆蓋二氧化硅顆粒表面可能比較棘手，因?yàn)樵赑EG化的過(guò)程中表面電荷的損失可能會(huì)導(dǎo)致顆粒聚集或至少擴(kuò)大粒徑的分布。對(duì)于超小顆粒，由于顆粒表面能的增加，這種效應(yīng)更為明顯，因此限制了顆粒的單分散性和尺寸控制能力。

第三，由于在高于其等電點(diǎn)、pH 2-3時(shí)二氧化硅表面荷負(fù)電，因此在二氧化硅和熒光團(tuán)之間的靜電斥力的作用下，將帶負(fù)電基團(tuán)的硅烷綴合的有機(jī)熒光染料共價(jià)包封于SNP的效率很低。這對(duì)于活體組織中成像應(yīng)用最需要的近紅外(NIR)發(fā)射染料來(lái)說(shuō)尤其如此。NIR染料具有較大的離域π電子體系，要溶于水通常需要在其外圍形成多個(gè)帶負(fù)電的官能團(tuán)(例如硫酸鹽)。這些染料的包封效率低是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樗鼈兊囊话愠杀緸?200-$300/毫克，并且在初始合成后對(duì)通常使用的硅烷-染料綴合物進(jìn)行重新使用是比較困難的。