[發明專利]新的取代的黃嘌呤衍生物

有效

• 申請號: 201880045961.0
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN110997675B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: K·格拉赫;C·艾克邁爾;A·紹爾;S·尤斯特;B·L·謝納德
• 申請（專利權）人: 勃林格殷格翰國際公司;海德拉生物科學有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/522
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本發明涉及取代的黃嘌呤衍生物，含有其的藥物組合物及其于治療中的用途，特別地在與含有離子通道的TRPC5相關的病癥的治療中的用途。

發明領域

本發明涉及取代的黃嘌呤衍生物，含有其的藥物組合物及其于治療中的用途，特別地在與含有離子通道的TRPC5相關的病癥的治療或預防中的用途。

發明背景

存在多種離子通道蛋白質以調節通過細胞膜的離子流。離子通道蛋白質的適當表達和功能對于細胞功能的維持以及細胞內交流是重要的。許多疾病是由于膜電位的調控異常或異常的鈣處理導致。考慮到離子通道在調控膜電位和細胞中離子流的核心重要性，鑒定可促進或抑制特定離子通道的藥劑作為研究工具以及作為可能的治療劑是受到極大關注的。

陽離子通道(諸如瞬時型感受器電位(TRP)陽離子通道亞家族C，成員5(TRPC5))調節鈣和鈉離子通過細胞膜的流動。鈉和鈣的內流導致細胞的去極化。這增加了電壓門控離子通道會達到對于激活所需的閾值的可能性。因此，非選擇性陽離子通道的激活可增加電興奮性，并增加電壓依賴性事件的頻率。電壓依賴性事件包括但不限于神經元的動作電位、心動作電位、平滑肌收縮、心肌收縮和骨骼肌收縮。

通過非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)的激活引起的鈣內流還改變細胞內游離鈣濃度。鈣是細胞中普遍存在的第二信使分子，細胞內鈣水平的改變對信號傳導和基因表達具有深遠的影響。因此，非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)的激活可導致基因表達和細胞表型的變化。基因表達事件包括但不限于編碼細胞表面受體、離子通道和激酶的mRNA的產生。基因表達中的這些變化可導致該細胞中的超興奮性。

同聚TRPC5離子通道是主要在神經元中表達的信號傳導門控、Ca²⁺-可通過通道。TRPC5形成同聚多亞基結構(諸如四聚體(即TRPC5同源多聚體))和異聚多亞基結構(諸如四聚體(即TRPC5-TRPC1異源多聚體))。除非明確另外說明，當在本文中使用術語TRPC5時(例如當鑒定TRPC5的調節劑，諸如TRPC5拮抗劑)，術語TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚體或異源多聚體(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4異源多聚體)中之一或二者。文獻中TRPC5的實例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；Biochem BiophysRes Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb ExpPharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；和Nat Neurosci.(2003)6∶837-45。

調節TRPC5蛋白的功能提供調節鈣穩態、鈉穩態、膜極化和/或細胞內鈣水平的方法，并且可調節TRPC5功能的化合物可用于許多方面，包括但不限于維持鈣穩態、調節細胞內鈣水平、調節膜極化，以及治療或預防與鈣和/或鈉穩態或生理紊亂(dyshomeostasis)相關的疾病、病癥或病況。