[發明專利]一種Valbenazine二對甲苯磺酸鹽的晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201880031290.2
• 申請日: 2018-12-26
• 公開（公告）號: CN110621674B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;楊朝惠;黃春香
• 申請（專利權）人: 蘇州科睿思制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P25/00;A61K31/4375
• 代理公司: 蘇州錦尚知識產權代理事務所(普通合伙) 32502
• 代理人: 滕錦林

一種Valbenazine二對甲苯磺酸鹽的晶型及其制備方法，含有該晶型的藥物組合物，以及該晶型在制備囊泡單胺轉運蛋白2抑制劑和治療遲發性運動障礙藥物制劑中的用途。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域。具體而言，涉及Valbenazine二對甲苯磺酸鹽的晶型及其制備方法和用途。

背景技術

遲發性運動障礙(Tardive Dyskinesia，TD)是以口面部區域(即舌、嘴唇、頜、臉)的不自主運動以及四肢和軀干的舞蹈性手足徐動癥樣運動為特征的神經性病況。輕度TD患者通常意識不到不自主運動，因此他們不主動尋求治療。隨著癥狀嚴重性增加，運動機能亢進性運動開始擾亂正常的講話、咀嚼、呼吸、面部表情、肢體運動、走路和平衡。在最嚴重的情況中，TD可能導致自我損傷、擦傷、撕裂傷，穿衣、進食或飲水障礙。

多巴胺能系統的失調是幾個中樞神經系統紊亂的一部分，包括超動能運動障礙(如：遲發性運動障礙(TD))，以及精神分裂癥和雙相情感障礙等疾病。轉運蛋白囊泡單胺轉運蛋白2(VMAT2)在突觸前多巴胺釋放中扮演重要角色，調節單胺從細胞質到突觸小泡的儲存和釋放。VMAT2抑制劑已經在各種運動病癥(包括遲發性運動障礙)的治療中顯示出效果。

Valbenazine由Neurocrine生物科學公司研發，以VMAT2為作用靶點，于2017年4月11日被FDA批準用于治療遲發性運動障礙成年患者，上市形態為二對甲苯磺酸鹽。這是FDA批準治療遲發性運動障礙的首款藥物，FDA授予了該藥物上市申請快速通道審評資格、優先審評資格及突破性療法資格。

Valbenazine的化學名稱為：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基酯(以下稱為“化合物I”)，其結構式如下：

晶型是化合物分子在微觀結構中有序排列而形成晶格的固體，藥物多晶型現象是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型。因為理化性質不同，藥物的不同晶型可能在體內有不同的溶出、吸收，進而在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性；特別是對難溶性固體藥物，晶型的影響會更大。因此，藥物晶型必然是藥物研究的重要內容，也是藥物質量控制的重要內容。

專利WO2017075340A1公開了Valbenazine二對甲苯磺酸鹽的6個晶型，分別是形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI，其文本中詳細記載了形式I的穩定性數據，且明確指出形式I的穩定性遠遠優于形式II和形式IV，引濕性也優于其他晶型。此外，該專利實施例17記載，將Valbenazine二對甲苯磺酸鹽加入到24種不同的有機溶劑中溫育，超過一半的實驗獲得的結晶為形式I，其余部分并未結晶或成無定形或成其他未知形式，由此可見，形式I為WO2017075340A1公開晶型中性質最為優越的晶型。

然而本申請發明人經研究發現，現有技術形式I的獲得對原料藥的損耗較大，收率低，如WO2017075340A1實施例2記載，其收率僅為69％，此外，經研究發現形式I還存在溶解度、引濕性、粉體學的問題。

為克服現有技術的缺點，本申請的發明人意外發現了本發明提供的化合物I的二對甲苯磺酸鹽晶型A，其在理化性質，制劑加工性能及生物利用度等方面具有優勢，例如在熔點，溶解度，引濕性，提純作用，穩定性，黏附性，可壓性，流動性，體內外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在優勢。本發明的晶型A自身物理、化學穩定性好，以相同起始物制備得到晶型其收率較形式I明顯提升，且溶解度、引濕性、流動性、可壓性和黏附性較形式I具有明顯優勢，為含Valbenazine的藥物開發提供了新的更好的選擇，具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的主要目的是提供化合物I的二對甲苯磺酸鹽的新晶型及其制備方法和用途。

根據本發明的目的，本發明提供化合物I二對甲苯磺酸鹽的晶型A(以下稱作“晶型A”)。