[發明專利]粒子表征

有效

• 申請號: 201880018559.3
• 申請日: 2018-03-20
• 公開（公告）號: CN110431398B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 賈森·科比特;亞歷克斯·馬爾姆
• 申請（專利權）人: 馬爾文帕納科公司
• 主分類號: G01N15/02
• 分類號: G01N15/02;G01N15/00
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 王暉;吳莎

一種表征樣品中的粒子的方法，包括：獲得散射測量(601)，該散射測量包括來自檢測器的對散射光的測量的時間序列，該散射光通過照射光束與樣品的相互作用產生；產生經校正的散射測量，包括通過使散射測量的至少一些時間段中的散射強度減少來補償來自污染物的散射貢獻(602)；根據經校正的散射測量確定粒子特性。

本發明涉及粒子表征儀器，并且涉及粒子表征方法，該方法可以包括自適應光子相關頻譜法。

光子相關頻譜法(也稱為動態光散射或DLS)是一種通過從樣品區域散射的光強度的時間變化來表征粒子的技術。散射光的測量的時間序列用于確定分散在樣品中的粒子的大小或大小分布。

如在WO2009/090562中所討論的，眾所周知，由小于照射光的波長的粒子散射的光的強度是粒子大小的強函數。在粒子半徑小于照射光的波長的0.1的瑞利散射極限中，散射光的強度與粒子半徑的六次方成比例。從這種小粒子散射的光也基本上是各向同性的。因此，在通常大小為0.3nm至20nm的蛋白質的分散體中，聚集體或過濾渣(filter spoil，過濾器次品、過濾器廢品、濾渣)粒子，例如大小100nm，可能會主導信號，直到其已經從樣品內的光學檢測體積擴散開來。在常用的累積量減少中，Z平均值和多分散性指數(Pdi)的輸出可能會被以較大的比例嚴重偏斜。

這種對污染物(contaminant，雜質、混雜物)的敏感性是眾所周知的，許多文獻資源都強調了仔細的樣品制備的重要性。然而，難以完全避免過濾渣或聚集體的存在。

對主要包含小粒子以及較大粒子的樣品進行光散射測量可能對較大粒子或甚至對個別大粒子非常敏感。較大粒子可能使可以表征較小粒子的質量降級。這種較大粒子可能是不想要的污染物：它們可能是初級粒子的聚集體，或一些其他材料。

還已知通過分析來自樣品的衍射/散射光的圖案來執行粒子表征。光源通常是激光器，并且這種類型的分析有時可以稱為激光衍射分析或靜態光散射(SLS)。大粒子在靜態光散射和激光衍射測量中也可能是一問題：來自較大粒子的散射可能會模糊從較小粒子散射的相對小量的光。

US2014/0226158(Trainer)公開了通過采用多個光散射數據集來執行光散射測量，每個數據集對應于特定時間(例如1秒)。Trainer公開了使用算法將數據集分類成具有相似特性的組(例如包含大粒子的組)。每個組將被分別反轉以產生多個大小分布，然后該多個大小分布通過總信號時間進行加權并在每個通道大小上求和以形成總粒子大小分布。提出的用于對數據集進行分類的算法基于某些頻帶中的頻譜功率的測量，使用傅立葉變換或通過使用模擬電子帶通濾波器來確定。作為替代方案，Trainer建議使用數據集的自相關函數、使用不同的時間延遲帶代替不同的頻帶對數據集進行分類。

期望一種通過光散射表征粒子的改進方法和設備。

根據本發明的一方面，提供了一種表征樣品中的粒子的方法，包括：

獲得多個散射測量，每個散射測量都包括來自檢測器的對散射光的測量的時間序列，該散射光通過照射光束與樣品的相互作用產生；

根據各散射測量確定隔離參數；

根據隔離參數確定隔離標準；

通過將每個散射測量的隔離參數與隔離標準進行比較，識別在其中污染物對散射光有貢獻的被污染的散射測量；以及

根據尚未被識別為被污染的散射測量的散射測量確定粒子特性。

使用動態標準將散射測量分類為異常或被污染意味著該方法可以足夠穩健，以便在適當情況下包括來自大粒子的散射數據，例如在高度多分散且可變的樣品的情況下，并且在適當情況下排除或校正來自大粒子的散射，例如以拒絕不那么多分散的樣品中的污染物或聚集體。

根據本發明的一方面，提供了一種表征樣品中的粒子的方法，包括：