[發(fā)明專利]抑制MASP2表達(dá)的核酸

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880016733.0
• 申請(qǐng)日: 2018-03-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110506116A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 枡田和宏;山田陽(yáng)史;巖井宏徒;磯田裕也;樸文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 協(xié)和麒麟株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113;A61K31/713;A61K48/00;A61P7/02;A61P9/10;A61P13/12
• 代理公司: 11256 北京市金杜律師事務(wù)所
• 代理人: 楊宏軍;唐崢<國(guó)際申請(qǐng)>=PCT/JP2

本發(fā)明提供具有MASP2表達(dá)抑制活性的核酸、包含該核酸的醫(yī)藥組合物以及包含該核酸的、預(yù)防或治療APS、SLE等自身免疫疾病及血液透析中的血栓癥的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于抑制MASP2表達(dá)的核酸或包含該核酸的醫(yī)藥組合物。

背景技術(shù)

甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2(Mannan-binding lectin serineprotease 2，MASP2)是由686個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，其自N末端側(cè)起構(gòu)成為CUB結(jié)構(gòu)域-EGF結(jié)構(gòu)域-CUB結(jié)構(gòu)域-CCP1-CCP2-絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域。MASP2是肝臟中產(chǎn)生的補(bǔ)體蛋白質(zhì)之一，在補(bǔ)體途徑中也與凝集素途徑的激活相關(guān)(非專利文獻(xiàn)1)。

關(guān)于與疾病的相關(guān)性，認(rèn)為MASP2在IgA腎病、膜性腎病、狼瘡性腎炎、C3腎病、血栓性血小板減少性紫癜、血栓性微血管病、非典型溶血性尿毒綜合征(aHUS)這樣的補(bǔ)體參與的自身免疫疾病中是重要的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)(非專利文獻(xiàn)2、3)。另外，報(bào)道了MASP2是缺血再灌注損傷時(shí)組織損傷的原因之一，由動(dòng)物模型的研究以及臨床研究強(qiáng)烈暗示了通過(guò)阻遏MASP2能夠減輕缺血時(shí)的腎損傷、腦梗塞時(shí)的組織損傷(非專利文獻(xiàn)4、5)。雖然可期待通過(guò)特異性地阻遏MASP2能夠預(yù)防或者治療上述的疾病，但迄今為止并沒(méi)有報(bào)道特異性地阻遏MASP2表達(dá)的醫(yī)藥品。

作為對(duì)基因的表達(dá)本身加以抑制的方法，例如利用RNA干擾(RNA interference，下文稱為RNAi)的方法等是已知的。具體而言，發(fā)現(xiàn)通過(guò)導(dǎo)入具有與靶序列相同的序列的雙鏈RNA，從而使得該靶基因的表達(dá)被特異性地抑制，所述RNA被命名為短干擾RNA(siRNA)(專利文獻(xiàn)1)。此外，作為除RNA干擾之外的抑制基因表達(dá)的方法，反義法也是已知的(專利文獻(xiàn)2)。但是，顯示可有效地抑制人的MASP2基因的siRNA序列是未知的。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2001/75164號(hào)小冊(cè)子

專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第98/56905號(hào)小冊(cè)子

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：Immunobiology，205，455-466(2002)

非專利文獻(xiàn)2：Nat Rev Nephrol.，12，383-401(2016)

非專利文獻(xiàn)3：Nephrol Dial Transplant.，13，1984-1990(1998)

非專利文獻(xiàn)4：FASEB J.，28，3996-4003(2014)

非專利文獻(xiàn)5：J Neuroinflammation.，13，213(2016)

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的目的在于提供能夠抑制MASP2表達(dá)的核酸。本發(fā)明的目的還在于提供用于預(yù)防或治療與MASP2的表達(dá)相關(guān)的疾病的醫(yī)藥組合物。

用于解決課題的手段

本發(fā)明涉及以下的(1)～(16)。

(1)雙鏈核酸，其降低MASP2基因的表達(dá)，所述雙鏈核酸由有義鏈及反義鏈組成，且包含至少11個(gè)堿基對(duì)的雙鏈區(qū)，在所述反義鏈中的、鏈長(zhǎng)為至少17個(gè)核苷酸且至多30個(gè)核苷酸的寡核苷酸鏈中，與選自表1-1～表1-22所記載的組中的靶標(biāo)MASP2 mRNA序列互補(bǔ)。

(2)如(1)所述的雙鏈核酸，其中，所述雙鏈區(qū)為11～27個(gè)堿基對(duì)，與選自表1-1～表1-22所記載的組中的靶標(biāo)MASP2 mRNA序列互補(bǔ)的所述反義鏈的5’末端起第2位核苷酸與該靶標(biāo)MASP2 mRNA序列的3’末端起第2位核糖核苷酸互補(bǔ)。