[發(fā)明專利]口服給予的鎵（III）配合物的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880011194.1
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN110381945A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·R·萊茵巴格;G·G·斯黛絲科
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾圖姆制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K9/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張靜

本發(fā)明涉及具有腸溶包衣或延遲釋放包衣的GaQ3的口服劑型，其中所述GaQ3與分散劑混合，為無定形或納米顆粒形式。本發(fā)明也揭示了所述口服劑型的制備。此類劑型可用于治療疾病，包括但不限于癌癥。

相關(guān)申請的交叉引用

本發(fā)明要求2017年2月10日提交的美國臨時專利申請系列第62/457,712號的優(yōu)先權(quán)，其通過引用全文納入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明屬于劑量制劑領(lǐng)域-特別是用于口服給予的鎵(III)配合物的制劑。

背景技術(shù)

鎵(III)配合物，特別是三(8-羥基喹啉)鎵(III)(GaQ3)已被證明有希望作為癌癥治療的抗腫瘤劑(參見Jakupec,M.A.和Keppler,B.H.,Current Topics in MedicinalChemistry(2004)4,1575-1583；Bernstein,L.R.,etallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents(2005)第14章:259-277；Jakupec,M.A.和Keppler,B.A.,MetalIons in Biological Systems(2004)425-448)。相信這些藥物的作用機(jī)制來自誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。GaQ3是比簡單的鎵鹽如硝酸鎵(約3X細(xì)胞凋亡誘導(dǎo))更強(qiáng)的抗腫瘤劑。在NCI 60腫瘤組細(xì)胞系篩選中，與硝酸鎵相比，GaQ3表現(xiàn)出非常不同的抗腫瘤活性模式。GaQ3對抗硝酸鎵的腫瘤細(xì)胞系具有活性。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鎵具有抗炎作用，用于治療與鈣和骨代謝相關(guān)的病癥，用于腫瘤成像以及用于癌癥治療。

在使用硝酸鎵的臨床試驗(yàn)中，需要5-7天的連續(xù)輸注以獲得最佳的抗腫瘤活性，這表明連續(xù)全身暴露于一定水平的鎵對于功效是必需的(參見Bernstein，2005，同上)。這種遞送方式不方便且不實(shí)用。為了解決這個問題，提出了使用口服給予的更方便的給藥方法作為獲得必要的連續(xù)接觸的理想給藥途徑。另外，認(rèn)為連續(xù)IV給予是由于高血清水平的游離鎵離子(Ga³⁺陽離子)。這對于諸如硝酸鎵的鎵鹽是不可避免的，但是可以通過配合形式的鎵如GaQ3來避免，只要它在體內(nèi)循環(huán)中是穩(wěn)定的。

復(fù)合形式的鎵，例如GaQ3，是親脂性的，并且比鎵離子更容易摻入組織中，與簡單的鎵鹽相比改善了生物利用度。人血清結(jié)合研究表明，GaQ3與白蛋白結(jié)合非常弱，但對轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)結(jié)合強(qiáng)，并且在血清中pH 7.4下非常穩(wěn)定。(參見Groessel,M.和Hartinger,C.G.,Electrophoresis(2009)30,2720-2727和Hummer,A.A.等,J.Med.Chem.(2012)55:5601-5613)。

GaQ3的以下兩種性質(zhì)在口服劑型的藥物開發(fā)方面存在挑戰(zhàn)性障礙：非常差的水溶性，以及在胃中的酸性含水條件下鎵配合物缺乏穩(wěn)定性。

據(jù)報(bào)道，GaQ3在水中的溶解度約為18-22ppm。(參見Timerbaev,A.R.,Metallomics(2009)1,193-198。)在異丙醇、丙酮、DMSO和其它不適用于口服劑型的非水溶劑中，溶解度得到改善。

在低于8-羥基喹啉(8-HQ；pKa＝5.01)的pKa的pH值下，GaQ3的配合結(jié)構(gòu)被完全破壞。在該pH值或更低的pH值下，8-HQ配體被再質(zhì)子化，釋放出Ga³⁺陽離子。這是不希望的，因?yàn)榕潴w提供的益處(高親脂性，蛋白質(zhì)結(jié)合親和力和避免游離Ga³⁺陽離子)喪失，從而消除了成功口服遞送鎵所需的有利的GaQ3結(jié)構(gòu)。