[發(fā)明專利]一類具有抑制并降解布魯頓酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880004080.4
• 申請日: 2018-09-02
• 公開（公告）號: CN110461846B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發(fā)明（設計）人: 舒永志
• 申請（專利權）人: 上海美志醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02;A61P19/02;A61P17/06
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一類具有抑制并降解布魯頓酪氨酸蛋白激酶Btk活性的式I化合物，其具有很好的Btk抑制活性并能將Btk降解，可以用于制備治療間Btk活性相關的疾病的藥物。(I)

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體地涉及一類具有降解酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物及其制備和應用。

背景技術

Btk(Bruton′s tyrosine kinase)即布魯頓酪氨酸蛋白激酶，是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，為細胞分化和增值所必需基因，且在B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病(ALL)和漿細胞瘤中均有表達。Btk為B細胞受體(BCR)信號通路的關鍵組成部分，是靶向治療B細胞淋巴瘤等疾病的很好位點。

Btk是B細胞發(fā)育、激活、信號傳導和存活的關鍵調(diào)節(jié)物，參與對血管生成、細胞增殖和凋亡以及細胞運動的調(diào)節(jié)。除此之外，Btk還參與到許多其他造血細胞信號途徑，例如，參與巨噬細胞中Toll樣受體和細胞因子受體介導的信號通路，參與肥大細胞中IgE受體的信號傳導等。

近年來研究顯示，Btk信號通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特別是慢性淋巴細胞白血病(CLL)、B細胞淋巴瘤及自身免疫疾病(類風濕性關節(jié)炎、銀屑病等)臨床治療研究中的新熱點(鄧容，趙利枝.Btk抑制劑的研究進展.藥學研究，2014，33(6)：359-372.)。

因此，本領域技術人員致力于開發(fā)能夠抑制Btk活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種能夠抑制并降解Btk的化合物，及其制備和應用。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：

其中：

——表示單鍵

表示單鍵或雙鍵

A缺失或選自C(＝O)、C(＝O)X1、SOX1、SO₂X1、帶有或不帶有取代基的C_1-8烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8環(huán)烴基、和帶有或不帶有取代基的C_1-8雜環(huán)烴基；其中X1缺失或選自(CR₁₂R₁₃)_jO、(CR₁₂R₁₃)_j、帶有或不帶有取代基的3～8元雜芳基(優(yōu)選地如吡啶基、或1，2，3-三氮唑基)、帶有或不帶有取代基的3～8元芳基(優(yōu)選地如苯基)和NR₁₄；其中R₁₂、R₁₃、R₁₄各自獨立的為H、帶有或不帶有取代基的C_1-8的烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的環(huán)烴基、和帶有或不帶有取代基的C_1-8的雜環(huán)烴基；j為0至3之間的整數(shù)；

W缺失或選自O、NR₁₇、-X2C(＝O)X3、-X2S(＝O)_gX3；其中R₁₇為H、帶有或不帶有取代基的C_1-8的烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的環(huán)烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的雜環(huán)烴基；其中X2、X3各自獨立的缺失或選自O、S、NR₁₈；其中g為0至2的整數(shù)；其中R₁₈為H、帶有或不帶有取代基的C_1-8的烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的環(huán)烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的雜環(huán)烴基；