[發(fā)明專利]用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610021214.6
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN105663029A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)俊;陳曉瑾
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州市兒童醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/4375;A61K47/38;A61K47/32;A61P1/02
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制 劑及其制備方法。

背景技術(shù)

手足口病(hand-foot-mouthdisease，HFMD)是由腸道病毒感染引起的常見傳染 病之一，嬰幼兒普遍易感。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、口腔黏膜潰瘍性皰疹及四肢末端水皰樣皮 疹。口腔黏膜皰疹或潰瘍常出現(xiàn)比較早。發(fā)熱1天～2天后口腔黏膜就出現(xiàn)散在皰疹，米粒大 小，疼痛明顯，伴有咳嗽、惡心、嘔吐等不適。口腔皰疹常見于舌、牙齦和口腔頰黏膜。開始為 粟米樣斑丘疹或皰疹，周圍紅暈，然后變?yōu)闈儭；純撼３Ｒ驗(yàn)榭谇环置谖锘蚴澄锎碳ひ? 疼痛，導(dǎo)致哭鬧和厭食，嚴(yán)重影響患兒飲食及營養(yǎng)。手足口病為自限性疾病，但由于不少患 兒因口腔皰疹破潰成潰瘍出現(xiàn)疼痛、流涎，不愿意進(jìn)食和飲水從而耽誤病情恢復(fù)，甚至出現(xiàn) 并發(fā)癥。因此，如何快速愈合口腔皰疹及其導(dǎo)致的口腔潰瘍對于改善患兒飲食、促進(jìn)疾病恢 復(fù)具有重要意義。

衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南》中推薦苦參用于手足口病皮膚皰疹的治療。體 外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，苦參堿對于EV71的復(fù)制具有顯著抑制作用。

苦參堿是常用的一種廣譜抗病毒藥物，苦參堿(Matrine)是豆科植物苦參 (SophoraflavescensAit.)，苦豆子(S.alopecuroidesL)，廣豆根(S.subprostrata ChunetT.Chen)等中草藥的活性成分，是苦參堿類生物堿的代表。苦參堿化學(xué)結(jié)構(gòu)確切， 分子式C₁₅H₂₄N₂O，分子量248。

目前市售的用于治療手足口病導(dǎo)致的口腔皰疹和潰瘍的制劑多為噴霧劑、氣霧 劑、散劑，也有醫(yī)院采用自制糊狀物涂抹于口腔潰瘍處，或采用漱口水沖洗。上述制劑與口 腔黏膜之間為短暫性接觸，有些甚至為一次性，對于皰疹和潰瘍難以達(dá)到持續(xù)治療的效果。 為了保證藥物的吸收和藥效的充分發(fā)揮，這些制劑給藥后必須禁止患兒飲水和進(jìn)食，給患 兒生活帶來不便。盡管如此，因口腔的特殊環(huán)境如唇、頰、舌運(yùn)動(dòng)及唾液分泌等因素的影響， 藥物仍不可避免地被吞咽下去而造成藥物局部作用差、流失快，起始濃度很大卻難以長時(shí) 間維持局部的有效治療濃度。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有手足口病口腔給藥制劑作用時(shí)間短、藥效發(fā)揮差等不足，本發(fā)明提供了 一種用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑，其給藥方便，舒適性高，藥效持久，有助于 潰瘍面的恢復(fù)；本發(fā)明還提供了上述制劑的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

一種用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑，以重量份計(jì)，包括：

水100份；

苦參堿0.1-10份；

生物粘附性凝膠基質(zhì)0.1-10份。

上述凝膠制劑組合物中，苦參堿發(fā)揮廣譜抗病毒性能，用于治療因手足口病病毒 感染所致的口腔皰疹和潰瘍；生物粘附性凝膠基質(zhì)用于改善所述凝膠制劑在口腔黏膜面的 粘附作用，同時(shí)減緩苦參堿成分的溶出、釋放速度。本發(fā)明中，上述重量份組分配制成的凝 膠制劑具有良好的生物粘附性和緩釋性，凝膠制劑粘附在口腔黏膜上并緩慢釋放有效成 分，使有效成分持續(xù)作用于施藥部位，加速口腔潰瘍面的愈合。此外，所述凝膠制劑舒適性 高，患者易接受。

苦參堿可以通過市場購買或采用常規(guī)方法提取、制備。

作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述凝膠制劑中，生物粘附性凝膠基質(zhì)占比為1～5份。

所述的生物粘附性凝膠基質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)、卡波姆中的至少一種。上述材料具有較好的生物粘附性，可使所述凝膠制劑粘附 在口腔黏膜上，有效避免因唇、頰、舌運(yùn)動(dòng)及唾液分泌等因素所致的給藥部分藥物流失過 快。所述凝膠制劑可長時(shí)間滯留在口腔內(nèi)，持續(xù)釋放有效成分。所述凝膠制劑還兼具良好的 生物適應(yīng)性，可有效減輕患者在施藥過程中的不適，提高患者的配合度，有利于提高療效。

考慮口腔應(yīng)用的安全性，提高幼兒的用藥安全性，作為優(yōu)選，所述的卡波姆為 Carbopol974P和/或Carbopol971P。

通過試驗(yàn)可知，相同重量份的上述生物粘附性凝膠基質(zhì)下，含Carbopol974P的凝 膠制劑的體外粘附力較大。此外，Carbopol974P的重量份占比提高可增加所述凝膠制劑粘 附力，降低其有效成分的釋放速率。