[發明專利]醋酸艾替班特的制備方法

有效

• 申請號: 201811653237.4
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109485702B
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發明（設計）人: 藍月;閆雪峰;張海明;張小兵
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;劉彬娜

本發明提供一種醋酸艾替班特的制備方法，特別地提供一種純度高、雜質含量低、合成效率高且收率高的醋酸艾替班特的制備方法，所得產品質量穩定。本發明的方法反應條件溫和，對設備損害低，工藝簡單，綠色環保且成本低，能夠確保連續生產出高質量的產品，具有較高的應用價值，適合產業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種醋酸艾替班特的制備方法。

背景技術

醋酸艾替班特(Firazyr)是緩激肽B2受體拮抗劑，具有如下所示的結構式:

醋酸艾替班特最初是由Sanofi開發，2001年11月Jerini公司獲得醋酸艾替班特的開發權。2008年9月首次在德國和英國上市，2009年3月在歐盟上市，2011年10月在美國上市。FDA批準用于18歲及以上成年人的遺傳性血管水腫(hereditary angioedema，HAE)急性發作治療，遺傳性血管水腫是由于一種稱為C1抑制劑的蛋白水平低或功能障礙引起的，不可預知的手、腳、臉、喉頭和腹部的發作性水腫和腫脹，導致毀容、失能或死亡。艾替班特通過抑制與HAE的栓塞局部腫脹、炎癥、疼痛癥狀有關的緩激肽的影響而治療急性HAE的栓塞局部腫脹。

然而，現有醋酸艾替班特的制備方法產品純度低、雜質含量高、合成效率低、收率低，無法確保連續生產出質量穩定的產品，不適合產業化生產，應用價值低。

專利申請201210028377.9報道了直接固相合成艾替班特的方法，采用2-氯三苯基氯樹脂為起始載體，但該工藝反應條件要求高、操作復雜、成本高，在合成過程中會有部分肽鏈從樹脂上脫落，導致最終收率低，不適合產業化生產。

專利申請201410347572.1利用Wang(王)樹脂或對羥甲基苯氧甲基聚苯乙烯樹脂作為載體，Fmoc-Arg(Pbf)-OH在偶聯試劑和活化試劑作用下和樹脂載體進行酯化反應得到肽樹脂，但是該方法制得的產品中雜質含量高，效率及收率低。

另外，現有技術中還存在以Boc-Arg(Tos)-Merrifield-樹脂為固相載體合成醋酸艾替班特的方法，該方法合成過程中需大量使用無水氟化氫等強腐蝕性溶劑，對設備要求和損害高，同時不利于環境保護和勞動保護。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供一種純度高、雜質含量低、合成效率高、反應條件溫和、工藝簡單、環境友好、成本低且收率高的醋酸艾替班特的制備方法。

本發明上述目的是通過如下技術方案來實現的：

Fmoc-Arg(Pbf)-Wang樹脂依次與Fmoc-Oic-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thi-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH反應，然后裂解得到中間體1，中間體1經過純化、轉鹽、凍干得到醋酸艾替班特。

優選的，制備過程中使用沉降溶劑，所述沉降溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或兩種。

優選的，裂解步驟使用的裂解液選自三異丙基硅烷、1，2一乙二硫醇、苯酚、二硫蘇糖醇、三氟乙酸、茴香硫醚、苯甲醚、水中的組合。

優選的，裂解液包括三氟乙酸、二硫蘇糖醇、三異丙基硅烷、茴香硫醚和水。

優選的裂解液的用量比例為三氟乙酸：二硫蘇糖醇：水：茴香硫醚：三異丙基硅烷＝(80-95)：(1-5)：(1-5)：(1-5)：(1-5)。

優選的，裂解溫度為27-33℃。

優選的，裂解時間為2-6小時。

優選的，純化工序為兩次純化分別為，采用磷酸鹽體系進行一次純化；采用三氟乙酸體系進行二次純化。