[發明專利]舒更葡糖鈉的制備工藝

有效

• 申請號: 201811643043.6
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109438591B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 袁建棟;黃仰青;池建文;葛亮
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 蘇州知途知識產權代理事務所(普通合伙) 32299
• 代理人: 馬剛強

本發明提供了一種工藝簡單、高純度、高收率的制備舒更葡糖鈉的方法，該方法為：6?全脫氧?6?全碘代?γ?環糊精在氫化鈉和BHT的存在下，與3?巰基丙酸反應，得到6?全脫氧?6?全(2?羧基乙基)硫代?γ?環糊精鈉鹽，即舒更葡糖鈉。

技術領域

本發明屬于醫藥品制備領域，具體涉及舒更葡糖鈉的制備。

背景技術

舒更葡糖鈉(Sugammadex sodium)是一種新型的選擇性肌松藥拮抗劑，能選擇性結合氨基載體類肌松藥并終止其肌肉松弛效應。該藥物是一種修飾的γ-環糊精，由8個毗鄰的葡萄糖分子構成環狀分子結構，具有親脂性內腔，具有最佳的容納氨基載體分子，例如羅庫溴銨，的內徑。8個帶負電荷親水性的羧基側鏈從環糊精分子邊緣向外投射，側鏈上的酸性功能基(COO—)增加了舒更葡糖鈉內腔的親脂性并能與羅庫溴銨帶正電荷的氮原子形成靜電鍵。同時，這些基團彼此排斥，因而保證了環糊精分子內腔的開放，一旦羅庫溴銨的甾體核進入舒更葡糖鈉內腔，帶負電荷的羧基鍵緊緊地于羅庫溴銨帶正電荷季銨分子結合。靜脈注射舒更葡糖鈉，其與血漿中游離的羅庫溴銨結合后，減少了血漿中游離的羅庫溴銨濃度，導致神經肌肉接頭處羅庫溴銨返回血漿，并進一步被舒更葡糖鈉結合，使得羅庫溴銨從效應室快速地轉移至中央室，導致神經肌肉阻滯迅速逆轉。

舒更葡糖鈉的化學名稱為：6-全脫氧-6-全(2-羧酸乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽，結構式如下：

WO0140316首次公開了舒更葡糖鈉的結構和制備方法。該方法以γ-環糊精為原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先與三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺發生Vilsmeier-Hack反應，得到6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精。6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精在氫化鈉的存在下，與3-巰基丙酸反應，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽，即舒更葡糖鈉。該路線用到了氫化鈉等易燃易爆品，工業放大生產存在安全隱患，且得到的舒更葡糖鈉相關雜質含量很高。

Adam,Julia M.；Bennett,D.等在文獻Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(9),1806-1816.公開了制備舒更葡糖鈉的另一個方法，該方法為γ環糊精溴化得到溴代γ-環糊精，溴代γ-環糊精和3-巰基丙酸甲酯反應得到舒更葡糖酸甲酯，舒更葡糖酸甲酯再在氫氧化鈉水溶液中水解生成舒更葡糖鈉、該方法雖然避免使用氫化鈉等易燃易爆品，但制得的舒更葡糖鈉純度只有80％左右，且整個步驟比較復雜。

由于舒更葡糖鈉分子結構上存在硫醚鍵，導致該化合物對氧不穩定，純化過程中易被氧化形成亞砜、砜、二硫醚等一系列的氧化雜質和二硫雜質，雜質多產生于舒更葡糖鈉分子的側鏈結構上，與舒更葡糖鈉結構近似，極性差異小，分子量差異小，難以去除。

發明內容

本發明提供了一種工藝簡單、高純度、高收率的制備舒更葡糖鈉的方法。該方法為在制備舒更葡糖鈉的過程中加入BHT(即2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)。BHT結構穩定，不易參與反應，但更容易被氧化，受到氧化環境時，BHT會優先被氧化，從而減少了氧化雜質和二硫鍵雜質的生成。

本發明方法具體為：6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精在氫化鈉和BHT的存在下，與3-巰基丙酸反應，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽，即舒更葡糖鈉。

本發明6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精可通過WO0140316公開的方法進行制備。

本發明完整制備舒更葡糖鈉的反應路線如下：

(1)γ-環糊精(γ-CD)在三苯基膦的存在下，與碘發生碘代反應得到6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精(γ-ICD)；

(2)γ-ICD在BHT的存在下，與氫化鈉、3-巰基丙酸反應得到舒更葡糖鈉。