[發明專利]一種哌嗪苯甲酰胺類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201811620904.9
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN111377846B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 竇飛;靖鵬;邱印利;趙松;曹鋒;陳寅;高梓真
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07D403/12;C07D413/14;C07D417/12;C07D409/12;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/24;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/454
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本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，用于預防和治療抑郁中應用；

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種苯甲酰胺類衍生物及其應用。

背景技術

sigma-1受體(σ-1 Receptor)，特別是sigma-1受體亞型的作用已被確定為神經精神疾病病理生理學的重要靶點，用于治療神經精神疾病，如抑郁和焦慮的藥物([J].HumanPsychopharmacology:Clinical and Experimental,2010,25(3):193-200)。腦源性神經營養因子(BDNF)是抑郁癥研究中研究最廣泛的神經營養因子。一般而言，BDNF水平的降低與抑郁癥的病理生理學相關，而其上調是抗抑郁治療的特征，sigma-1受體參與BDNF表達的上調和BDNF激活的PLCγ/IP3/Ca2+信號傳導途徑的增強，因而具有治療抑郁癥的潛力([J].Pharmacologytherapeutics,2010,127(3):271-282)。

WO2005089747A公開了一類氮雜雙環衍生物，其化學結構如下所示，該類化合物主要作用于組胺H3受體，用于大腦老化相關的神經疾病，

對sigma-1受體的具有藥理活性的化合物中，如丙咪嗪(Imipramine)和氟伏沙明(fluvoxamine)，雖然二者對于抑郁癥的治療具有一定的療效，但不良反應包括消化道不良反應、口干、嗜睡、低血壓、心率加快、尿潴留、心電圖改變、增加自殺風險等。因此篩選具有高活性，同時能夠降低嚴重不良反應的可成藥的sigma-1受體激動劑仍然是當前醫藥領域，尤其是抑郁癥研究的熱點。

發明內容：

本發明為了解決現有技術存在的問題，提供一種具有通式(I)結構的苯甲酰胺類衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

X為C或N；

Z為取代或未取代的-O(CH2)n-，n為2～4的整數，所述取代基為羥基或甲基，或者Z中的碳鏈上含有雙鍵或氧原子；

R1，R2，R3，或R4為氫、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、其中所述的取代基選自烷基、氰基、羥基或鹵素中的一種或幾種；

R為式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII所示的基團：

中R5、R7為氫、取代或未取代的C1-5烷基，羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基中的一種或幾種，且R5、R7不能同時為氫；

其中R6為氫，取代或未取代的C1-5烷基，羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基中的一種或幾種。

在上述式I化合物中，所述的R1，R2，R3，或R4為氫、甲基；所述的鹵素為氟、氯、溴、碘；所述未取代的C1-5烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基，取代的C1-5烷基選自鹵素取代的C1-5烷基，所述鹵素為氟、氯、溴、碘。

當R為式II時，R5、R7為氫、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基中的一種或幾種，且R5、R7不能同時為氫。

當X為C時，R為式III化合物。

通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽選自以下任意一種化合物或其藥學上可接受的鹽：

一種藥物組合物，其含有所述的式I化合物或藥學上可接受的鹽類，以及一種或多種藥用載體或賦形劑。