[發明專利]G-CSF在治療ITP患者免疫異常中的應用

在審

• 申請號: 201811591053.X
• 申請日: 2018-12-22
• 公開（公告）號: CN109395063A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 葛菲;孫愷;張茵;朱尊民
• 申請（專利權）人: 河南省人民醫院
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61P37/02;A61P7/04
• 代理公司: 北京科家知識產權代理事務所(普通合伙) 11427
• 代理人: 陳娟

本藥涉及一種藥物新用途，具體涉及粒細胞集落刺激因子調節原發免疫性血小板減少癥患者PBMCs的Th1/Th2細胞比率治療原發免疫性血小板減少癥。體外實驗證明細胞集落刺激因子可以以劑量依賴性的方式降低原發免疫性血小板減少癥患者的Th1/Th2比率，T?bet/GATA?3的比率降低證明細胞集落刺激因子可通過間接的方式降低Th1/Th2比率，該研究首次顯示細胞集落刺激因子對原發免疫性血小板減少癥患者的潛在治療作用。

技術領域

本發明涉及到原發性血小板減少癥的治療，具體來說是G-CSF在治療ITP患者患者免疫異常中應用。

背景技術

原發免疫性血小板減少癥(ITP)是以血小板降低、皮膚出血為特點的自身免疫性疾病，伴有復雜的病理學特點。巨噬細胞、CD8+T細胞、自身抗體均能破壞血小板，在ITP的發病過程中起重要作用。然而輔助性T細胞(Th)在介導B細胞抗體產生中起重要的開關作用。另外，ITP是以Th1極化為主要表現的自身免疫病，Th1/Th2比率增高的程度與血小板數及疾病嚴重程度呈負相關。因此逆轉Th1極化，恢復Th1/Th2的平衡可能在ITP患者的治療中起潛在的重要作用。

Th細胞通過分泌細胞因子，在免疫系統中起調節作用。Th1及Th2細胞在免疫反應的作用不同。其中，Th1細胞主要分泌細胞因子干擾素(IFN)-γ及白介素(IL)-2，在免疫疾病的發病過程中起重要作用；而Th2細胞主要分泌細胞因子IL-4及IL-13，在自身免疫疾病的發病過程中起保護作用。另外，一些因素已被證明可影響Th1及Th2細胞因子的分泌，例如：調節性T細胞、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、T淋巴細胞上的T盒(T-bet)和GATA結合蛋白3(GATA-3)。另外，T-bet及GATA-3是兩個重要的T細胞轉導因子，可調節Th1及Th2細胞因子基因的表達，在T細胞分化中起重要作用。T-bet/GATA-3被認為可以真實的反應Th1/Th2的狀態。

G-CSF是髓系的一個重要造血因子，同時又是免疫反應的必要介導者，連接固有免疫反應與獲得性免疫反應，在誘導和維持T細胞耐受中起重要作用。在健康供者中，G-CSF可以降低細胞因子IFN-γ，提高IL-4的產生，降低Th1/Th2比率。另外，G-CSF有延緩和/或治療自身免疫病的作用。然而，G-CSF在ITP的免疫異常中的作用仍不清楚。

我們假設G-CSF可以降低ITP患者異常增高的Th1/Th2比例，為了證實這個假設，我們研究G-CSF在ITP患者Th1/Th2比例中的作用，我們的結果顯示G-CSF在改變ITP患者Th1/Th2比例的潛在治療作用，并且闡明G-CSF在Th1/Th2細胞的間接調節機制。

發明內容

本發明公布了G-CSF在治療ITP患者免疫異常中的應用，G-CSF通過調節患者Th1/Th2的比率實現對原發免疫性血小板減少癥的治療。

G-CSF可以通過降低T-bet/GATA-3比率間接降低Th1/Th2細胞比率。

本發明為原發免疫性血小板減少癥患者提供了一種潛在有效的治療藥物，細胞集落刺激因子可以以劑量依賴性的方式降低原發免疫性血小板減少癥患者的Th1/Th2比率，T-bet/GATA-3的比率降低證明細胞集落刺激因子可通過間接的方式降低Th1/Th2比率，本申請首次顯示細胞集落刺激因子對原發免疫性血小板減少癥患者的潛在治療作用。

附圖說明

圖1為G-CSF對ITP患者(n＝12)及健康對照者(n＝12)PBMCs的細胞因子釋放及Th1/Th2細胞因子表達比率的作用。不同濃度G-CSF作用PBMCs 24h后，加入PHA(10ug/mL)培養48h。通過ELISA方法檢測細胞培養液中IFN-γ(A)、IL-2(B)、IL-4(C)及IL-13(D)的表達量。ITP患者(E)及健康對照者(F)Th1(IFN-γ與IL-2)與Th2(IL-4與IL-13)比例。數據采用均數±標準差的形式表達。