[發明專利]5-氧代六氫咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201811589904.7
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN109456340B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 錢洪勝;吳可軍;車來濱;張凱超;張甲春;魯國彬;李其川;于凱;姜恒菊;韋念想
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司;浙江新和成藥業有限公司;上虞新和成生物化工有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種5?氧代六氫咪唑并[1,5?c]噻唑?7?基?6?氧代己酸酯類化合物的制備方法，包括：(3S,7aR)?6?取代芐基?3?取代苯基二氫?3H,5H?咪唑并[1,5?c]噻唑?5,7(6H)?二酮化合物與羰基保護試劑進行反應，生成(3S,7aR)?6?取代芐基?7,7?二烷氧基?3?取代苯基四氫?3H,5H?咪唑并[1,5?c]噻唑?5?酮化合物；得到的產物再與1，2?雙(三甲基硅氧)環己?1?烯進行縮合反應，生成所述的5?氧代六氫咪唑并[1,5?c]噻唑?7?基?6?氧代己酸酯類化合物。該制備方法原料易得、副反應少、收率高、對環境友好、無毒性，反應條件溫和易控且適合生產。

技術領域

本發明涉及一種醫藥原料合成領域，具體涉及一種5-氧代六氫咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯類化合物的制備方法。

背景技術

d-生物素(biotin)又稱維生素H、輔酶R，化學名稱(3aS,4S,6aR)-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，屬于水溶性B族維生素，被用作醫藥和飼料添加劑。d-生物素分布于動物及植物組織中，可以從肝提取物和蛋黃中分離得到，是多種羧化酶輔基的成分，是動植物生長發育的必需物質。d-生物素現在一般采用化學合成法得到。

d-生物素的結構如下：

d-生物素有如下幾種合成方法：

陳芬兒等人在《高等學校化學學報》，2001，22(7)，1141-1146中報導了一種d-生物素合成方法：以1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4,5-二羧酸為原料，經順-1,3-二芐基-四氫-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮等，(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮等，(3aR,8aS,8bS)-1,3-二芐基-2-氧代-十氫咪唑并[4,5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物、雙芐生物素二酯，脫芐基保護、脫羧得到d-生物素產品。此合成路線必須用到硫代乙酸鉀等硫化試劑，環保壓力很大。

Subhash P.Chavan等人在《Journal of Organic Chemistry》2005,70(5),1901-1903中報導了一種d-生物素合成方法：以半胱氨酸鹽酸鹽為原料，經(3S,7aR)-6-芐基-7-羥基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮與1,2-雙(三甲基硅氧)環己烯反應，得到(3S,7aR)-6-芐基-7-(1-羥基-2-氧代環己基)-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用過氧化叔丁醇氧化、酯化得到6-((3S,7aR)-6-芐基-5-氧代-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用鋅粉/醋酸還原開環，再用醋酸/哌啶環合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二芐基-2-氧代四氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氫、脫芐基得到d-生物素。該路線要用到過氧化叔丁醇，工業實施危險性大，中間體甲酯化還需要用到危險的重氮甲烷。(3S,7aR)-6-芐基-7-羥基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到6-((3S,7aR)-6-芐基-5-氧代--3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯報導的收率為68.6％。