[發明專利]一種羥基吡喃酮化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201811532241.5
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN111320598B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 郭朋濱;寇景平;周自洪;劉玉婷;袁希;王仲清;羅忠華;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D309/40
• 分類號: C07D309/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種3?羥基?2?(羥基甲基)?4H?吡喃?4?酮的制備方法，屬于醫藥化工領域；所述方法可用乙羥基吡喃、酮類化合物與一水對甲苯磺酸反應，然后處理得到產物經醇羥基取代，再加經過脫水、重排等步驟，得到終產品。本發明提供的方法能夠有效制備所需的3?羥基?2?(羥基甲基)?4H?吡喃?4?酮，為進一步制備目標化合物提供有利條件。本發明具有產物純度高，收率高，操作簡單等優點。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體地，涉及羥基吡喃酮化合物的制備方法。

背景技術

Xofluza(BaloxavirMarvoxil，曾用名S-033188)是一款創新的Cap依賴型核酸內切酶抑制劑，也是世上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥，由日本鹽野義制藥株式會社開發，得到了加速批準，在日本上市。Xofluza能針對流感病毒復制的關鍵環節，抑制它從宿主細胞中獲得宿主mRNA 5‘端的CAP結構，從而抑制流感病毒自身mRNA的轉錄。由于宿主細胞內不存在有類似機制的蛋白酶，這一藥物理論上不會對宿主細胞產生影響。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本認定為預防甲、乙流感的先驅(Sakigake)藥物。

BaloxavirMarvoxil最早見諸于PCT專利WO2016175224中，結構式如下：

WO2017221869公開了并環化合物的制備方法，具體如下：

在此路線中存在化合物A，如下：

化合物A是合成目標產物的必須中間體，但是制備化合物A，需要使用到化合物B，結構式如下：

合成化合物B的方法目前報道較少，常見的制備方法如下：

此方法存在如下缺陷：

1.原料焦袂康酸純化困難，導致反應重現性很差；

2.原料昂貴，不適宜工業化生產。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出了一種化合物B(3-羥基-2-(羥基甲基)-4H-吡喃-4-酮)的制備方法，該方法具有產物純度高，收率高，成本低，操作簡單，條件溫和。

根據本發明的一個方面，本發明提出了一種制備用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生產的中間體3-羥基-2-(羥基甲基)-4H-吡喃-4-酮的方法，路線如下：

其中R₁、R₂和R₃分別獨立的為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；

以上R¹、R²和R³中所述各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基分別任選地被一個或多個選自鹵素、CN、NO₂、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氨基、烷氧基所取代；

R₄為苯甲酰基、苯氧甲酰基、芐氧甲酰基、乙酰基、特戊酰基、芐基、烷基硅基、芐酯基、苯酯基等保護基；

X為鹵素。

上述方法可包括以下步驟：

(1)將式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物與一水對甲苯磺酸混合攪拌，再加入水，攪拌；完畢加入加入飽和NaHCO₃水溶液，蒸餾，加入二氯甲烷，過濾，濃縮濾液得到式Ⅲ所示化合物