[發(fā)明專利]一種脂肪細(xì)胞內(nèi)源性多肽及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811531984.0
• 申請(qǐng)日: 2018-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN109722421B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭錫熔;季晨博;崔縣偉;李沄;王興
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京市婦幼保健院
• 主分類號(hào): C12N9/04
• 分類號(hào): C12N9/04;C12N15/53;A61K38/44;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 王艷

本發(fā)明公開了一種脂肪細(xì)胞內(nèi)源性多肽，該多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。本發(fā)明還公開了該脂肪細(xì)胞內(nèi)源性多肽在制備治療或預(yù)防肥胖癥及其相關(guān)疾病的藥物方面的應(yīng)用。該內(nèi)源性多肽可顯著抑制前體脂肪細(xì)胞分化和甘油三酯累積以及脂肪細(xì)胞標(biāo)志基因PPARγ、CEBPα、CEBPβ蛋白的表達(dá)水平。

技術(shù)方案

本發(fā)明涉及脂肪代謝和多肽領(lǐng)域，涉及一種脂肪細(xì)胞內(nèi)源性多肽及其應(yīng) 用。

背景技術(shù)

肥胖是由于過(guò)量脂肪堆積造成的一種慢性營(yíng)養(yǎng)障礙疾病，正呈現(xiàn)急劇上升和 低齡化的發(fā)展趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，1975年以來(lái)世界肥胖人數(shù)已 增長(zhǎng)近3倍，兒童和青少年的肥胖人數(shù)增加了十倍，已成為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公 共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。肥胖危害十分巨大，不僅影響兒童和青少年身體發(fā)育和心里健 康，其危害更是持續(xù)到成年，而且還是引發(fā)2型糖尿病、心血管疾病、高血壓等 并發(fā)癥，更是罹患某些癌癥，如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等的危險(xiǎn)因素。因 此，積極尋找肥胖的治療手段不僅有助于青少年兒童的身心健康，更能有效預(yù)防 遠(yuǎn)期肥胖相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生，具有較大的社會(huì)意義和臨床價(jià)值。

目前主要以加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)和控制飲食治療肥胖，但是多數(shù)肥胖患者難以堅(jiān)持而收 效甚微；手術(shù)治療雖然可以在短期內(nèi)改善肥胖癥狀，但存在較大風(fēng)險(xiǎn)，若非重度 肥胖，一般也不予采取。因此通過(guò)研究肥胖的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，尋找治療肥胖的干 預(yù)靶標(biāo)，一直是研究者進(jìn)行藥物研發(fā)的工作基礎(chǔ)。雖然目前已經(jīng)研制出一些藥物 能夠獲得一定程度的減重效果，如影響消化吸收功能的奧利斯特，調(diào)節(jié)中樞食欲 系統(tǒng)的食欲抑制劑西布曲明，但是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和重要器官組織上存在較大的 副作用，因此難以獲得患者青睞。

近年來(lái)，隨著多肽組學(xué)的發(fā)展，多肽已被證實(shí)在血壓調(diào)控、免疫調(diào)節(jié)、抗氧 化和抗感染等方面的均具有較強(qiáng)的生物活性。因此，多肽在肥胖治療方面也受到 密切關(guān)注。研究報(bào)道表明，母乳糖巨肽(GMP)隨飲食攝入可以抵抗肥胖的發(fā)生； 母乳來(lái)源的三肽VPP可以改善胰島素抵抗、減少巨噬細(xì)胞聚集和炎癥因子的釋 放；而用于糖尿病治療的多肽類藥物胰島素和胰高血糖樣肽-1的更是獲得成功 上市。有報(bào)道表明，來(lái)源于大鼠脂肪組織的內(nèi)源性多肽可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)胰島 素誘導(dǎo)的葡萄糖攝入；脂肪細(xì)胞內(nèi)erythropoietin(EPO)不但能抑制白色脂肪 細(xì)胞的分化，而且能促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞的棕色化。

同時(shí)多肽藥物具有活性高、毒副作用小，免疫原性小以及成藥高等獨(dú)特的優(yōu) 勢(shì)。因此，從內(nèi)源性多肽的角度深入尋找影響脂肪細(xì)胞分化的新成份將有可能為 肥胖治療提供新的治療策略。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種分離的脂肪細(xì)胞內(nèi)源性多肽及其核苷 酸序列；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供前述多肽在制備抑制脂肪細(xì)胞分化和抑制前 體脂肪細(xì)胞成脂率藥物上的應(yīng)用；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供前述多肽在制備減 肥藥物上的應(yīng)用；本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供前述多肽在制備治療或預(yù)防肥胖 癥及其相關(guān)疾病的藥物方面的應(yīng)用。

技術(shù)方案：本發(fā)明的脂肪細(xì)胞內(nèi)源性多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO： 1所示，具體為Gly-Leu-Ser-Val-Ala-Asp-Leu-Ala-Glu-Ser-Ile-Met-Lys-Asn-Leu(GLSVADLAESIMKNL)。該多肽的核苷酸序列如SEQ ID NO：2所示。

該多肽具有15個(gè)氨基酸，位于人乳酸脫氫酶A鏈(LDHA)第253位，核 苷酸序列為3’-GGA CTC TCT GTA GCA GAT TTG GCA GAG AGT ATA ATG AAG AAT CTT-5’，等電點(diǎn)(pI)為4.37，分子質(zhì)量(Mw)為1560.83，較低的 相對(duì)分子質(zhì)量表明該多肽不易被蛋白酶水解。不穩(wěn)定系數(shù)(Instability Index)為 16.51，表明該多肽較為穩(wěn)定。脂溶指數(shù)(AliphaticIndex)和親水性(Grand Average of Hydropathicity，GRAVY)分別為136.67和0.613。