[發明專利]抗肺動脈高壓藥物SGC-003的多晶型晶體變體及其制備方法

有效

• 申請號: 201811529783.7
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109503574B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 鄭志兵;趙玉梅;李松;李亮;李行舟;鐘武;肖軍海;謝云德;周辛波;王曉奎;樊士勇;王欣睿
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及4，6?二氨基?2?[1?(3?氟噻吩?2?基)甲基?1H?吡唑并[3，4?b]吡啶?3?基]?5?嘧啶基?N?甲基氨基甲酸甲酯的多晶型晶體變體、其制備方法及其在制備藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種sGC激動劑的多晶型晶體變體及其制備方法，具體涉及一種化合物4，6- 二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯(化合物代號為SGC-003)的多晶型晶體變體及其制備方法。

背景技術

4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N- 甲基氨基甲酸甲酯是一種新型的可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，可用于治療心血管疾病以及肺動脈高壓等，其分子式為C₁₈H₁₇FN₈O₂S，具有如式I所示結構：

發明內容

本發明的目的在于提供4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯的多晶型晶體變體，即晶型I、II、III和IV，該多晶型晶體變體易于制備，具有良好的穩定性及藥代動力學性質，為其在醫藥工業的應用提供選擇。本發明的另一目的在于提供制備本品多晶型晶體變體的方法。

本發明采用國際上公認的X-射線粉末衍射法(XRPD)和差示掃描量熱法(DSC)來研究和表征本品多晶型晶體變體的結晶特征。

晶型I的特征：

其X-射線粉末衍射圖的反射角2θ為：7.78，11.43，13.51，14.24，14.47，15.16，15.78，16.67，17.14，19.61，20.53，20.95，21.32，22.11，22.47，23.02，23.42，24.18，26.46， 27.37，28.03，29.24，30.89，32.34，34.03其X-射線粉末衍射圖譜見圖1。

其DSC熔點(Tm)為248℃。其差式掃描量熱圖譜見圖5。

晶型II的特征：

其X-射線粉末衍射圖的反射角2θ約為：7.91，8.35，11.54，13.16，13.63，14.36，14.57， 15.29，15.91，16.79，17.26，18.26，18.58，19.09，19.72，20.65，21.43，22.24，22.57， 23.14，23.51，24.01，24.27，24.51，25.36，26.19，26.58，27.49，27.83，28.09，28.65， 28.98，29.36，31.00，32.45，34.13，35.07的位置上具有特征峰。其X-射線粉末衍射圖譜見圖2。

其DSC熔點(Tm)為250℃。其差式掃描量量熱圖譜見圖6。

晶型III的特征：

其X-射線粉末衍射圖的反射角2θ約為：8.00，8.43，9.29，11.54，13.20，13.64，14.37， 14.75，15.34，15.96，16.84，17.31，18.08，18.31，18.64，19.15，19.78，20.70，21.48， 22.30，22.62，23.19，23.56，23.94，24.32，24.68，25.41，26.26，26.64，27.54，27.85， 28.15，28.47，28.70，29.03，29.41，31.05，32.50，34.17，35.12的位置上具有特征峰。其X-射線粉末衍射圖譜見圖3。

其DSC熔點(Tm)為251℃。其差式掃描量量熱圖譜見圖7。

晶型IV的特征：