[發明專利]2-取代甲基-4-取代氨基甲基苯酚類衍生物及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201811529782.2
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN109503488A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 鄭志兵;魏朝;李松;畢煌壘;李行舟;鐘武;肖軍海;樊士勇;周辛波;謝云德;王曉奎
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: C07D233/06
• 分類號: C07D233/06;C07D295/135;C07D471/04;C07C231/12;C07C237/32;C07C233/43;C07C215/50;C07C219/34;C07C229/60;A61P25/28;A61P39/02;A61K31/437;A61K
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本發明涉及式(I)所示的一類2?取代甲基?4?取代氨基甲基苯酚衍生物及其在藥物學上可接受的鹽、異構體、前藥和藥物組合物，此類化合物可重活化有機磷毒劑抑制的乙酰膽堿酯酶，其中R₁為(對位取代基R¹為酰胺，取代酰胺，取代氨基，甲酸甲酯或甲酸乙酯)，R₂為咪唑，吡咯，哌啶，哌嗪，N甲基哌嗪或C₁～C₃雙取代的氨基。本發明還公開了所述化合物的制各及其作為藥物的應用，特別是作為有機磷毒劑中毒解毒藥物及作為治療阿爾茲海默癥藥物的應用。

技術領域

本發明涉及可活化有機磷毒劑中毒乙酰膽堿酯酶的化合物及其在藥物學上可接受的鹽、異構體、前藥和藥物組合物，還涉及其制備以及其作為藥物的應用，特別是作為治療有機磷農藥中毒的解毒藥物和作為治療阿爾茲海默癥藥物的應用。

背景技術

有機磷毒劑(Organophosphorus，OP)可被用作農藥和大規模殺傷性化學戰劑，有機磷農藥廣泛使用，在世界范圍內每年造成大約200 000人中毒死亡，對人類生命健康構成重大威脅。乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是一種重要的神經遞質，它同時存在與外周和中樞神經系統的神經末端，ACh從突觸前膜被釋放到突觸間隙，在突觸后膜和乙酰膽堿受體結合，完成神經沖動的傳遞。然后存在于突觸間隙的乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)迅速將 ACh水解為膽堿和乙酸，終止神經傳導。AChE活性位點有一個由絲氨酸，谷氨酸和組氨酸組成的催化三聯體，通過分子間氫鍵作用，最終可活化絲氨酸羥基，催化水解ACh。OP可以可 AChE活性位點絲氨酸發生磷酰化反應，形成OP-AChE，使其失活，無法水解ACh，使ACh在突觸后膜持續累積，導致中樞和外周神經系統乙酰膽堿受體過度刺激，引起呼吸抑制，抽搐，驚厥以至于死亡等嚴重中毒癥狀。

乙酰膽堿酯酶重活化劑可以和中毒的乙酰膽堿(OP-AChE)相互作用，使AChE中絲氨酸羥基重新游離出來，恢復酶的活性，是最為重要的一類解毒劑。最早的解毒劑都是含有肟基的季銨鹽肟類重活化劑(如2-PAM，HI-6，TMB-4，MMB-4和雙復磷等)，它們在外周系統具有較好的重活化能力，但是因為季銨鹽結構很難通過血腦屏障，因此中樞解毒能力很差，而中樞中毒是致死的重要因素之一，因此開發可通過血腦屏障的解毒劑非常必要。近年來一些文獻報道了非季銨鹽肟類的一些重活化劑，雖然它們的體外重活化能力大都不及經典的季銨鹽肟類重活化劑，但部分相比經典的季銨鹽肟類重活化劑顯示了良好的中樞解毒能力。

發明內容

本發明所描述的化合物是一類全新結構的非季銨鹽非肟類重活化劑，具有如權利要求1 所描述的2-取代甲基-4-取代氨基甲基苯酚類衍生物結構，對有機磷毒劑中毒乙酰膽堿酯酶顯示出了較好的體外活性，同時它們可作為溫和的可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，有用于治療阿爾茲海默病的潛在可能。

本發明提供了式(I)所示的化合物及其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑化物。

其中：

R₁為：

其中R¹為：

R₂為：

本發明優選生理學可接受的鹽。本發明化合物的生理學可接受的鹽可以是本發明物質與無機酸、羧酸或磺酸的鹽，特別優選的是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸形成的鹽。