[發明專利]一種手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201811528619.4
• 申請日: 2018-12-13
• 公開（公告）號: CN109535163B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 黃毅勇;李婧婕;歐志;寇英達
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明;李丹

本發明公開了一種手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的簡便、高效的制備方法。本發明通過采用甲亞胺亞胺類1,3?偶極子(Azomethine Imines)和含手性輔基的三氟甲基α,β?不飽和酰亞胺類化合物作為親偶極子，通過1,3?偶極環加成反應，在無催化劑、無添加劑的反應條件下，綠色合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物。本發明操作簡便，產率高，非對映選擇性好，所使用的反應試劑無毒，綠色環保。通過該方法制備得到的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物是含氮雜環類化合物的一個重要分支，由于其具有良好的生物活性，從而被廣泛應用于農藥和醫藥中。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成工藝應用技術領域，涉及手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制備方法。

背景技術

吡唑類化合物具有廣譜的生物活性，人們發現其在消炎、止痛、殺菌、抗癌、抗高血糖的方面具有良好的藥理活性 (Manikannan,R；Venkatesan,R；Muthusubramanian,S.Bioorg.Med. Chem.Lett.2010,20:6920-6923.)。比如最早被研發的特效藥物Antipyrine具有優良的鎮痛、消炎作用(Pericherla,S；Mareddy,J； Geetha,R DP.J.Brazil.Chem.Soc,2007,18(2):384-390.)。三氟甲基具有強電負性、強穩定性、親油性和穩定的C-F鍵等特性，在化合物中引入-CF₃基團后能夠顯著改變化合物的酸性、偶極距、極性、親脂性以及代謝穩定性(卿鳳翎.有機化學,2012,32(5):815-824.)。例如，在減肥藥苯丙胺中引入三氟甲基后，可以提高藥效8到10 倍。三氟甲基取代的含氮五元雜環，吡咯烷酯類化合物，是一種有效的自殺抑制劑(李汝麟.有機氟工業,1991,(4):12-19.)。因此，將三氟甲基引入到吡唑烷酮衍生物的方法十分重要。不對稱催化是合成手性化合物最為經濟有效的一類方法。目前，通過不對稱催化反應的方法合成手性吡唑烷酮衍生物有以下報道：(1)Cu(II)與手性雙惡唑啉配體的絡合物催化N,N'-環甲亞胺亞胺偶極子與2-丙烯酰基-3-吡唑烷酮之間的催化不對稱1,3-偶極環加成反應(Sibi,M.；Rane, D.；Stanley,L.M.；Soeta,T.Org.Lett.2008,10,2971-2974.)；(2) CuHMDS與(S)-DIPBINAP結合催化N,N'-環甲亞胺亞胺偶極子與炔之間的催化不對稱1,3-偶極環加成反應(Imaizumi,T.；Yamashita,Y.； Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2012,134,20049-20052.)；(3)手性磷酸催化N,N'-環甲亞胺亞胺偶極子與吲哚類衍生物(3- alkylideneoxindoles)之間的催化不對稱1,3-偶極環加成反應(Hong, L.；Kai,M.；Wu,C.；Sun,W.；Zhu,G.；Li,G.；Yao,X.；Wang,R.Chem.Commun.2013,49,6713-6715.)。然而，以上方法沒有引入三氟甲基，并且存在底物適用范圍窄、產率低、采用有毒試劑或金屬催化劑等諸多問題。因此，進一步開發手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的新型高效環保的合成方法具有極其重要的研究價值。

發明內容

基于以上現有技術的不足，本發明所解決的技術問題在于提供一種采用引入手性輔基誘導不對稱合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的方法，其具有操作簡便，綠色環保，應用性強的特點。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制備方法，通過采用甲亞胺亞胺類偶極子 (Azomethine Imines)和含手性輔基的三氟甲基α,β-不飽和酰亞胺類化合物作為親偶極子，通過1,3-偶極環加成反應，在無催化劑、無添加劑的反應條件下，綠色合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物，其按照如下化學反應方程式在溶劑中進行：

式中：R¹為H、(4R)-Bn、(4R)-Ph，R為苯基或環己基。

作為上述技術方案的優選，本發明提供的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制備方法進一步包括下列技術特征的部分或全部：