[發(fā)明專利]一種3-醛基-4-氯吡啶的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811522023.3
• 申請(qǐng)日: 2018-12-13
• 公開（公告）號(hào): CN109400525A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周應(yīng)杰;王家豪;陳琪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D213/61
• 分類號(hào): C07D213/61
• 代理公司: 北京和信華成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11390
• 代理人: 胡劍輝

本發(fā)明公開了一種3?醛基?4?氯吡啶的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：以吡啶為原料，首先進(jìn)行選擇性氯化，在通過分子蒸餾處理得到純凈的4?氯吡啶，然后在N,N?二甲基甲酰胺進(jìn)行取代反應(yīng)得到3?醛基?4?氯吡啶。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單、原料價(jià)格低廉，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-醛基-4-氯吡啶的制備方法。

背景技術(shù)

吡啶化合物是具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成研究。吡啶主要用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥和橡膠助劑，吡啶類農(nóng)藥被稱為第四代農(nóng)藥，具有高效、低毒的特點(diǎn)，與人和生物具有良好的環(huán)境相容性，符合農(nóng)藥的發(fā)展要求和趨勢(shì)，含吡啶環(huán)的化合物逐漸成為農(nóng)藥創(chuàng)制的主要方向之一，非常具有發(fā)展前景。例如在醫(yī)藥行業(yè)用于抗癌藥物伊馬替尼，抗結(jié)核病的異煙肼等。在橡膠助劑行業(yè)用于合成秋蘭姆類超級(jí)硫化促進(jìn)劑四硫化雙五亞甲基秋蘭姆，二硫代氨基甲酸鹽類超級(jí)促進(jìn)劑五亞甲基二硫代氨基甲酸哌啶鹽等。另外吡啶還可以合成多種新型精細(xì)化工中間體，許多產(chǎn)品都屬于新開發(fā)的小噸位、高附加值的醫(yī)藥、農(nóng)藥和助劑的中間體，如2-甲基吡啶、3-氨甲基吡啶、4-羥基吡啶等。還例如四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物可以作為5HT2A受體拮抗劑、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物P2X7調(diào)節(jié)劑，以及具有抗乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231增殖活性和抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖。

因此，以吡啶為原料，首先進(jìn)行選擇性氯化，在通過分子蒸餾處理得到純凈的4-氯吡啶，然后在N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行取代反應(yīng)得到3-醛基-4-氯吡啶。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種3-醛基-4-氯吡啶的制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種3-醛基-4-氯吡啶的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)、在吡啶中加入氯代試劑，40℃保溫反應(yīng)1h，然后升溫至60℃反應(yīng)1h后，冷卻至室溫；過濾，濾液轉(zhuǎn)入水洗至中性，濃縮，得到4-氯吡啶粗品；所述的氯代試劑為次氯酸鈉，氯化亞砜，N-氯代琥珀酰亞胺；所述的吡啶與氯代試劑的投料量摩爾比為2:1～1.5。

(2)、將4-氯吡啶粗品先在溫度為40～50℃，真空度小于200Pa的條件下，進(jìn)入分子蒸餾裝置，脫除殘留的水等雜質(zhì)。再將處理后所得到的產(chǎn)品重新加入進(jìn)料器，在一定溫度和真空度下進(jìn)行第二次分離精餾，冷凝管通入冷凝水，冷肼充滿液氮，在第一次蒸餾時(shí)未脫除的水分以及溶劑將在冷肼壁面上冷凝下來，經(jīng)脫色和精制的4-氯吡啶酯在中間冷凝器壁面上聚集，靠重力作用逐漸從溜出物出口流出，未蒸出的殘液從殘液出口收集，最后得到純品4-氯吡啶；所述的一定溫度為50～60℃；所述的真空度為5.0Pa。

(3)、在-50℃條件下，把正丁基鋰溶于四氫呋喃，再緩慢滴加二異丙胺，保持溫度不超過-40℃，滴加完后保持溫度緩慢滴加溶有4-氯吡啶的四氫呋喃溶液，滴加完后降溫至-20℃，保持溫度不變，緩慢滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完后，保持-20℃反應(yīng)20min，在升溫至0℃反應(yīng)20min，最后倒入冰水中，在0℃條件下，緩慢滴加稀鹽酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為中性，然后用二氯甲烷萃取反應(yīng)液多次，濃縮反應(yīng)液后得到3-醛基-4-氯吡啶。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在四口瓶中，加入吡啶16g(0.2mol)，再加入次氯酸鈉15g(0.2mol)，40℃保溫反應(yīng)1h，然后升溫至60℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫；過濾，濾液轉(zhuǎn)入水洗至中性，濃縮，得到4-氯吡啶粗品19g，HPLC檢測(cè)純度為61％。

實(shí)施例2