[發明專利]一種1-甲基-3-嗎啡啉基-4-芳巰基馬來酰亞胺化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201811491856.8
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN109651225B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 吳戈;高雪;張婉君
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07D207/456
• 分類號: C07D207/456
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種1?甲基?3?嗎啡啉基?4?芳巰基馬來酰亞胺化合物及制備方法，在有機溶劑中，氧氣條件下，以碘苯、硫磺粉、N?甲基馬來酰亞胺和嗎啡啉為反應原料，通過過渡金屬銅催化的接力反應使得馬來酰亞胺的碳碳雙鍵同時發生氧化偶聯反應得到1?甲基?3?嗎啡啉基?4?苯巰基馬來酰亞胺化合物。所述方法反應條件簡單、產物的產率和純度高，為3?嗎啡啉基?4?芳巰基馬來酰亞胺化合物的制備開拓了新的合成路線和方法，具有良好的應用潛力和研究價值。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，尤其是涉及一種1-甲基-3-嗎啡啉基-4-芳巰基馬來酰亞胺化合物的制備方法。

背景技術

馬來酰亞胺作為一類重要的酰胺類化合物，廣泛存在于天然產物、生物活性分子以及臨床藥物分子中，并且母體結構還可以通過各種轉換反應制備琥珀酰亞胺、吡咯烷、內酰亞胺等衍生物，因此，基于馬來酰亞胺化合物不同領域的應用，如何高效綠色地合成具有馬來酰亞胺骨架的衍生物一直是有機化學家追求的目標。例如：中山大學的蔣先興教授利用有機堿催化劑，以1，4-二硫-2，5-二醇和馬來酰亞胺為底物，通過非對映選擇串聯Michael-Aldol[3+2]環化反應制備具有四氫噻吩骨架結構的手性并雜環類化合物(Diastereoselective Synthesis of Biheterocyclic TetrahydrothiopheneDerivatives via Base-Catalyzed Cascade Michael-Aldol[3+2]Annulation of 1，4-Dithiane-2，5-diol with Maleimides，J.Org.Chem.，2015，80，6870-6874)，通過藥理活性研究發現此類化合物同時具有很好的生物和藥物活性；2008年，A.Yu.Simonov等人報道了(Synthesis of 4_substituted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimidesand study of their ability to inhibit protein kinase Cα，prevent developmentof multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity，Russ.Chem.Bull.2008，57，2011-2020；)，利用3-氨基-4-芳巰基馬來酰亞胺可以抑制蛋白激酶，防止多重的發展腫瘤細胞耐藥及細胞毒性。

正是由于含有馬來酰亞胺結構的化合物如此重要，人們對其合成開展了大量研究，尤其是對3-氨基-4-芳巰基馬來酰亞胺化合物的合成，目前已經探索了多條合成路線和方法：2002年，Dubinina，G.G.等人報道了(Reactions of 3，4-dichloromaleimides withN-and S-nucleophiles，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯馬來酰亞胺、芳胺和硫酚在三乙胺條件下回流得到3-氨基-4-芳巰基馬來酰亞胺化合物，然而該反應需要價格昂貴的3，4-二氯馬來酰亞胺作為原料，甚至使用惡臭的硫酚容易造成環境污染，反應式如下：

2018年，東華大學的趙圣印教授等人報道了(Three-Component CouplingReactions of Maleimides，Thiols，and Amines：One-Step Construction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-HThioamination，Advanced SynthesisCatalysis，2018，360，173-179；)，利用過渡金屬銅/氧氣催化馬來酰亞胺、芳胺和硫酚的三組分串聯反應實現3-氨基-4-芳巰基馬來酰亞胺目標化合物的制備，使用惡臭的硫酚容易造成環境污染，反應式如下：