[發明專利]一種2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811453660.X
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN111253241B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 方向;汪俊;張玉紅;張永釵;盧柳春;張賢國;王曉春
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號: C07C51/367
• 分類號: C07C51/367;C07C65/21;C07C51/60
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種2,4,5?三氟?3?甲氧基苯甲酰氯及其中間體的制備方法，該酰氯的制備方法以四氟鄰苯二甲酸為原料，經脫氟羥基化、酸化脫羧反應得到2，4，5?三氟?3?羥基苯甲酸，再與碳酸二甲酯反應得到2,4,5?三氟?3?甲氧基苯甲酸，最后經酰氯化得到2,4,5?三氟?3?甲氧基苯甲酰氯。本發明的制備工藝簡單，反應總收率高、產品質量好，并且工藝路線綠色環保，具有良好的工業化應用前景。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其中間體的制備方法。

背景技術

喹諾酮類藥物有高效、抗菌譜廣、藥物動力學特性優良、低毒的優點，在抗感染治療方面取得了巨大的成功。當前喹諾酮類已發展到第四代，包括莫西沙星、加替沙星以及巴洛沙星等。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯是合成上述三種沙星不可替代的關鍵原料。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯cas號為112811-66-2，分子式為C₈H₄ClF₃O₂，無色透明液體，結構式如下：

目前國內外文獻報道的適合工業化生產的制備路線主要有下述三條：

路線一：

該路線以四氟鄰苯二甲酸為原料經堿性條件下水解成鈉鹽、選擇脫羧、酸化、硫酸二甲酯甲基化最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。該路線反應條件較為溫和，總收率較高，目前國內大多數產家采用該工藝路線。此路線使用劇毒品硫酸二甲酯，極不環保，工業污染嚴重，同時使用氯化亞砜作為酰氯化試劑，會產生大量二氧化硫(國家環保對大氣嚴格控制的六大指標之一)，尾氣后處理很困難，且能耗大。

路線二：

該路線以四氟鄰苯二甲酸為原料，堿性條件下，先用甲醇做甲基化試劑甲基化反應，再用三正丁胺選擇性脫羧，最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。在專利US5488152中記載制備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，總收率為66％。該路線采用甲醇甲基化替代了硫酸二甲酯，但收率較低，處理較為繁瑣，使用劇毒品三正丁胺脫羧，選擇性差，且同樣使用氯化亞砜作為酰氯化試劑。

路線三：

該路線以四氟鄰苯二亞酰胺為原料，在堿性條件下,亞酰胺水解的同時4-位氟也選擇性水解為羥基，硫酸二甲酯甲基化后再用三正丁胺選擇性脫羧，最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。在專利CN103450013B中記載制備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯，反應總收率為55％。該路線同樣采用了硫酸二甲酯、三正丁胺和氯化亞砜做反應試劑，毒性和污染均較為嚴重。

在現有制備工藝中采用的甲基化試劑通常為硫酸二甲酯，但硫酸二甲酯為劇毒化學品，具有基因毒性，對人體傷害極大，對環境也極其不友好，增加工藝后處理難度。針對這一問題，人們對甲基化試劑進行了優化，即選用碳酸二甲酯替換硫酸二甲酯。碳酸二甲酯(DimethylCarbonate,簡稱DMC)是一個綠色新化學品,其毒性很低,歐洲在1992年把它列為無毒化學品，是一種具有發展前景的綠色化工產品，是一類理想的甲基化試劑。

碳酸二甲酯較硫酸二甲酯反應活性低，若反應體系不使用催化劑，反應速度極慢，基本不反應，因此選擇合適的催化劑十分關鍵。在專利CN1041516C中采用金屬碘化物和烷基化催化劑組成的催化劑體系，以碘化鉀和4-二甲胺氨基吡啶混合物為催化劑時，反應收率為88％，產物純度95％。雖然反應選擇性較高，但該催化劑體系存在兩個主要缺陷：1、反應催化劑后會產生大量的固廢，后處理較為繁瑣。2、體系使用的催化劑且價格昂貴，且用量較大，導致成本高昂，不利于工業化生產。