[發明專利]DHRS2基因及檢測DHRS2基因表達的試劑的應用

在審

• 申請號: 201811446532.2
• 申請日: 2018-11-29
• 公開（公告）號: CN109554471A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 馬丁;高慶蕾;韓迎燕;王志;孫書娟;張澤宇
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;A61K38/44;A61P35/00
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 楊立;姜展志

本發明公開了DHRS2基因在卵巢癌中的應用，檢測DHRS2靶基因表達的試劑可用于制備診斷卵巢癌、評估卵巢癌預后、評估卵巢癌組蛋白去乙酰化酶抑制劑耐藥性風險產品中。本發明為卵巢癌的輔助診斷、預后預測以及治療提供了強有力的分子生物學工具，具有深遠的臨床意義和重要的推廣應用前景。

技術領域

本發明涉及基因標志物在卵巢癌診斷及治療中的應用，具體涉及DHRS2在卵巢癌診斷和治療中的應用。

背景技術

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其發病率列居女性各類婦科癌癥的第三位，單死亡率居首，對女性生命健康造成嚴重威脅，由于卵巢的胚胎發育，組織解剖及內分泌的功能較為復雜，目前其發病機制仍未研究清楚。卵巢癌預后差主要歸咎于對其缺乏有效的早期診斷手段以及腫瘤細胞對化療極易產生耐藥。

腫瘤細胞的生物學行為建立在基因表達之上。DNA鏈與組蛋白和非組蛋白構成染色體。組蛋白的表觀修飾，例如磷酸化，甲基化，泛素化和乙酰化等可以調節眾多基因的表達水平。其中，組蛋白乙酰化因為可以調控基因轉錄受到廣泛關注。組蛋白的乙酰化水平由組蛋白乙酰化與去乙酰化的程度決定，進一步決定了基因的轉錄水平。此外，組蛋白去乙酰化酶亦通過構建轉錄輔阻遏物或者通過與轉錄因子相互作用從而調控基因表達，這些轉錄因子包括p53,STAT3,E2F等。因此，組蛋白去乙酰化酶成為腫瘤及炎癥治療領域的有效靶點。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi)作為新的表觀遺傳學藥物，通過破壞去乙酰化酶的作用，進而間接升高組蛋白乙酰化水平，進而調控基因表達增高。組蛋白去乙酰化酶抑制劑已被證實在卵巢癌患者的治療中有效。組蛋白去乙酰化酶抑制劑一個顯著特點是對于細胞系的作用具有選擇性。然而，對于組蛋白去乙酰化酶抑制劑在卵巢癌個體化治療中的目標群體尚不清楚。

對細胞凋亡相關基因的調節是組蛋白去乙酰化酶抑制劑抗腫瘤效應的重要機制。尋找組蛋白去乙酰化酶抑制劑導致凋亡過程中的關鍵基因能夠更好的指導組蛋白去乙酰化酶抑制劑在卵巢癌個體化治療中的應用。對于組蛋白去乙酰化抑制劑的耐藥性進行研究有助于尋找降低耐藥性的方法。

發明內容

本發明為解決至少上述一種問題，提供了一種與卵巢癌發生發展相關的分子標記物及其應用。發明人研究發現，DHRS2在卵巢癌組織中低表達，且DHRS2mRNA水平的低表達與卵巢癌患者較短的疾病無進展生存時間(PFS)及較短的總生存時間有關。

本發明解決上述技術問題的技術方案如下：

檢測DHRS2基因表達的試劑在制備診斷卵巢癌的產品中的應用。

檢測DHRS2基因表達的試劑在制備卵巢癌預后評估產品中的應用。

檢測DHRS2基因表達的試劑在卵巢癌組蛋白去乙酰化酶抑制劑耐藥風險評估中的應用。

進一步，所述試劑包括通過RT-PCR、實時定量PCR、免疫檢測、原位雜交、芯片或高通量測序平臺檢測DHRS2基因表達水平的試劑。

進一步，所述通過RT-PCR檢測DHRS2基因表達水平的試劑至少包括一對特異性擴增DHRS2基因的引物；所述通過實時定量PCR檢測DHRS2基因表達水平的試劑至少包括一對特異性擴增DHRS2基因的引物；所述通過免疫檢測檢測DHRS2基因表達水平的試劑包括與DHRS2蛋白特異性結合的抗體；所述通過原位雜交檢測DHRS2基因表達水平的試劑包括與DHRS2基因的核酸序列雜交的探針；所述通過芯片檢測DHRS2基因表達水平的試劑包括蛋白芯片和基因芯片，所述蛋白芯片包括與DHRS2蛋白特異性結合的抗體，所述基因芯片包括與DHRS2基因的核酸序列雜交的探針。

進一步，一對所述特異性擴增DHRS2基因的引物序列分別如SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:2所示。

本發明還提供了DHRS2基因在制備改善卵巢癌組蛋白去乙酰化酶抑制劑耐藥性藥物中的應用。