[發明專利]一種2;4;5-三氯苯酚的制備方法

在審

• 申請號: 201811422565.3
• 申請日: 2018-11-27
• 公開（公告）號: CN109354570A
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 陳興權;董燕敏
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07C37/05
• 分類號: C07C37/05;C07C39/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種2,4,5?三氯苯酚的工業化制備方法。該2,4,5?三氯苯酚的工業化制備方法，以2,4?二氯硝基苯為初始原料，經上氯、還原以及重氮化?桑德邁爾三步反應合成2,4,5?三氯苯酚。本過程得到的2,4,5?三氯苯酚為淡黃色固體，純度97.5%，每步原料轉化率分別達到100%，整個過程的總收率達到60%。

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的生產方法，具體地說，本發明是一種2,4,5-三氯苯酚的制備方法。

背景技術

2,4,5-三氯苯酚用途十分廣泛，主要用于醫藥行業。如可用于：1) 合成八氫環戊二烯類化合物作為興奮劑EP2（WO 2017014315）2） 合成烷基咪唑烷苷基類苯磺酸鹽原藥以作為制備乳腺癌的標靶藥物（Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(12), 4963-4982）3) 合成氨基咪唑吡嗪羧酰胺衍生物作為一種酶缺乏病的酶抑制劑（WO2016106628）。

目前，目標化合物的合成報道有如下幾種方法，一種是采用2,4,5-三氯苯酚衍生物為原料，制備目標物，如Michael（Journal of the Chemical Society, PerkinTransactions. 2001, (9), 955-977）介紹了一種用2,4,5-三氯苯酚的醚為原料，通過醚鍵的斷裂來制備目標物的方法，反應雖然收率高達90%以上，但是均存在原料苯酚衍生物本身難以得到的不足；另外一種是采用2,5-二氯苯酚為原料，氯氣上氯得到目標物（EP196260， Journal of the American Chemical Society, 1952, 74: 3890-1），該法收率較高，不足之處是氯氣腐蝕性強，對設備要求較高；第三種方法是采用1,2,4,5-四氯苯為原料，堿解得到目標物，該法收率高，同樣存在原料不易獲得的不足（Journal of theChemical Society,1943,235-7; Journal of Organic Chemistry,1980, 45(23), 4660-6）。其他的合成方法基本不具實際的意義（Journal of Organic Chemistry, 1980, 45(23), 4660-6; Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 3890-1）。

發明內容

本發明的目的是提供一條合成2,4,5-三氯苯酚的方法及工藝，以滿足工業生產需要。

本發明方法以以2,4-二氯硝基苯為初始原料，經上氯、還原以及重氮化-桑德邁爾三步反應合成2,4,5-三氯苯酚，本方法包含如下反應方程式：

本發明2,4,5-三氯苯酚的制備方法，按照下述步驟進行：

（1）上氯反應：向反應容器中加入2,4-二氯氟硝基苯、溶劑醋酸，醋酸體積（mL）與2,4-二氯硝基苯的質量比為3.0～50.0（mL）:1.0（g），較佳的比值范圍為5.0～8.0（mL）:1.0（g）。攪拌，控溫，分批加入NCS，NCS與2,4-二氯氟硝基苯的物質的量的比值范圍為1.0～1.5:1，較佳比值范圍為1.05～1.1:1。在加NCS的過程中，溫度會上升，控制反應溫度為0～20 ℃，較佳溫度范圍5～10 ℃。加完，攪拌一段時間，GC追蹤，直到反應完成。反應完成后，冰水水析，抽濾，得到類白色固體2,4,5-三氯硝基苯。

（2）還原反應：在反應器中加入鐵粉、水，攪拌，加熱，然后分批加入上步硝基物，加料過程溫度控制在70～105 ℃，優選溫度范圍85～100 ℃，最佳溫度范圍90～95 ℃。

所用的鐵粉與2,4,5-三氯硝基苯的物質的量的比值范圍為4.0～10.5:1，較佳比值范圍為4.0～4.5:1。加畢，GC追蹤，直到反應完全。反應完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽濾，分液，旋蒸，得到棕黑色固體2,4,5-三氯苯胺。