[發明專利]二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物及其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201811407781.0
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109485653B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 劉雄利;左雄;陳爽;常順琴;徐圣文;周英
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D491/20
• 分類號: C07D491/20;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 李余江;程新敏

本發明公開了一種二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物，本發明以各種取代的3?NCS氧化吲哚、3?吸電子基團取代的香豆素，按摩爾比為1:1的比例在有機溶劑中無催化劑條件下，進行1,3?偶極子3+2環加成反應，獲得二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物，該類化合物包含潛在的生物活性香豆素骨架和螺環氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值。本發明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。且該化合物對人白血病細胞(K562)所進行的腫瘤生長抑制活性篩選。

技術領域

本發明涉及化學技術領域，尤其是一種二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物及其制備方法及應用。

背景技術

把具有生物活性基團拼接到具有活性分子骨架中在有機化學和醫藥化學中是極其重要的研究領域。(1)多官能團氧化吲哚廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，其中，尤其3-吡咯螺環氧化吲哚因為具有廣泛的生物活性，吸引了許多化學工作者及醫藥化學團隊的廣泛關注，例如，天然產物3-吡咯螺環氧化吲哚類化合物pteropodine和alstonisine表現明顯的生物活性。(2)多取代香豆素也普遍存在天然產物和藥物分子中。例如:天然產物分子cinchonain-lb，splitomicin和fiduxosin(ABT-980)共享一個香豆素分子單元，這些化合物在解除病痛、經濟發展中起著重大作用。鑒于3-吡咯螺環氧化吲哚骨架具有潛在的生物活性，多取代二氫香豆素屬于潛在的生物活性骨架。因此，把多取代二氫香豆素拼接到3-吡咯螺環氧化吲哚骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團的氧化吲哚衍生物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值(如附圖8所示)。

發明內容

本發明的目的是：提供一種二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物及其制備方法與應用，它是一類重要的醫藥中間體類似物和藥物分子類似物，對藥物篩選和制藥行業具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。

本發明還發現該類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。

本發明是這樣實現的：二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物，該化合物具有如下通式(Ⅰ)的結構：

式中，R¹為甲基或乙基或苯基或芐基；R²為氫或氟或甲基；R³為二乙胺基或溴或甲氧基或氫；R⁴為酯基或氫或腈基。

二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物的制備方法，將各種取代的3-NCS氧化吲哚、3-吸電子基團取代的香豆素，按摩爾比為1:1的比例在有機溶劑中無催化劑條件下，進行1,3-偶極子3+2環加成反應，獲得二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物。

合成路線如下：

其中合成路線中的化合物，其取代基滿足R¹為甲基或乙基或苯基或芐基；R²為氫或氟或甲基；R³為二乙胺基或溴或甲氧基或氫；R⁴為酯基或氫或腈基。

所述的有機溶劑為乙腈、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯仿、或二氯甲烷。

各種取代的靛紅、(E)-硝基異惡唑烯烴化合物與脯氨酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，在有機溶劑中的反應溫度為室溫，反應時間為5-30分鐘。

二氫香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺環氧化吲哚化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。