[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811390919.0
• 申請(qǐng)日: 2018-11-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109364253B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁直;張雅佩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南開(kāi)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K45/06
• 分類(lèi)號(hào): A61K45/06;A61K38/47;A61K38/48;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/704;A61K31/4178;A61K47/69;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 劉奇

本發(fā)明屬于用于治療腫瘤的醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子，該納米粒子的組成包括中空介孔普魯士藍(lán)納米粒子、相變材料、腫瘤基質(zhì)降解材料和抗腫瘤藥物；所述相變材料包載于中空介孔普魯士藍(lán)納米粒子的中空部分；所述腫瘤基質(zhì)降解材料和抗腫瘤藥物鑲嵌于相變材料內(nèi)部；所述相變材料為月桂酸、9?十七烷酮、癸酸或1?十四烷醇。本發(fā)明所提供的用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子可使抗腫瘤藥物進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部，其抑瘤率可達(dá)81.3％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療腫瘤的醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是威脅人類(lèi)健康的首要頑疾，化療是臨床上治療腫瘤的基本手段。納米藥物由于具有血液長(zhǎng)循環(huán)、選擇性腫瘤富集、腫瘤部位滯留時(shí)間長(zhǎng)、低毒性等優(yōu)勢(shì)，有望克服小分子化療藥物存在的不足，提高其抗腫瘤效果。然而，到達(dá)腫瘤部位的納米粒子平均只有注射劑量的0.7％，絕大部分納米粒子只能停留在血管周?chē)鵁o(wú)法進(jìn)入到腫瘤中心區(qū)域，這極大限制了納米藥物的治療效果。如梁興杰教授研究了金納米粒子在腫瘤部位的滲透性能，發(fā)現(xiàn)大部分金納米粒子(100nm)位于腫瘤的外圍和腫瘤血管附近，被阻止?jié)B透到腫瘤深層區(qū)域；又如趙宇亮通過(guò)腫瘤組織切片清晰的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尾靜脈注射載阿霉素納米粒子16小時(shí)后，大部分阿霉素仍分布在腫瘤的邊緣。因此，人們迫切需要找到一種提高腫瘤組織滲透性的途徑，促進(jìn)納米藥物向腫瘤內(nèi)滲透。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)是由大分子構(gòu)成的復(fù)雜立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，主要包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、彈性蛋白等，不僅為實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供了肥沃的土壤，同時(shí)也限制了納米藥物向?qū)嶓w瘤的滲入。并且，ECM會(huì)隨著腫瘤惡性程度的提高而更加致密，致密的ECM會(huì)提高腫瘤內(nèi)部壓力，從而進(jìn)一步阻止納米藥物向腫瘤內(nèi)的滲透。因此，通過(guò)降解ECM有望促進(jìn)納米藥物向腫瘤內(nèi)滲透。目前，已有學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究，如高會(huì)樂(lè)教授通過(guò)瘤內(nèi)注射氯沙坦降解ECM中膠原蛋白的方式來(lái)提高納米粒子在腫瘤組織的滲透，劉莊教授通過(guò)瘤內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶降解ECM中透明質(zhì)酸的方式來(lái)提高納米粒子在腫瘤組織的滲透。然而，較高的瘤內(nèi)壓會(huì)提高瘤內(nèi)注射的困難度，同時(shí)反復(fù)的腫瘤注射刺激也會(huì)加快腫瘤的惡化，因此限制了該方法的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子，該納米粒子可提高抗腫瘤藥物在腫瘤組織的滲透性，且制備方法和使用方法簡(jiǎn)單，易操作。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

一種用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子，其組成包括中空介孔普魯士藍(lán)納米粒子、相變材料、腫瘤基質(zhì)降解材料和抗腫瘤藥物；所述相變材料包載于中空介孔普魯士藍(lán)納米粒子的中空部分；所述腫瘤基質(zhì)降解材料和抗腫瘤藥物鑲嵌于相變材料內(nèi)部；所述相變材料為月桂酸、9-十七烷酮、癸酸或1-十四烷醇。

優(yōu)選的，所述中空介孔普魯士藍(lán)納米粒子的水合粒徑為150～200nm，壁厚為15～30nm，zeta電位為-2～-20mV。

優(yōu)選的，所述腫瘤基質(zhì)降解材料的載藥量為2～12wt.％。

優(yōu)選的，所述抗腫瘤藥物的載藥量為2～15wt.％。

優(yōu)選的，所述腫瘤基質(zhì)降解材料為透明質(zhì)酸酶、氯沙坦、菠蘿蛋白酶或膠原蛋白酶。

優(yōu)選的，所述抗腫瘤藥物為阿霉素、紫杉醇或羥基喜樹(shù)堿。

本發(fā)明還提供了一種上述技術(shù)方案所述的用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子的制備方法，包括如下步驟：

(1)將相變材料、腫瘤基質(zhì)降解材料和抗腫瘤藥物溶解于甲醇中，得到包載材料的溶液；

(2)將所述包載材料的溶液和中空介孔普魯士藍(lán)納米粒子混合后，在50～80℃攪拌2～6h，然后將所述攪拌得到的混合溶液與水混合，再經(jīng)離心，得到用于提高腫瘤組織滲透性的納米粒子。