[發明專利]一種含六氫噠嗪酸結構的西拉普利的合成方法

有效

• 申請號: 201811366308.2
• 申請日: 2018-11-16
• 公開（公告）號: CN109438449B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 陳歡生;董思嘉;魯燦;蘇麟
• 申請（專利權）人: 廈門醫學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07F9/6561
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;秦彥蘇

本發明公開了一種含六氫噠嗪酸結構的西拉普利的簡便合成方法，(1S,9S)?9?氨基?10?氧代?6H?噠嗪并[1,2?a][1,2]二氮雜?1?羧酸叔丁酯(Ⅱ)與(R)?2?羥基苯丁酸乙酯(Ⅲ)在0～60℃、三苯基膦、偶氮二羧酸二酯的作用下發生Mitsunobu縮合反應，生成(1S,9S)?9?[(1S)?乙氧羰基?3?苯丙氨基]八氫?10?氧代?6H?噠嗪并[1,2?a][1,2]二氮雜?1?羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)?9?[[(1S)?乙氧羰基?3?苯丙基]氨基]八氫?10?氧代?6H?噠嗪并[1,2?a][1,2]二氮雜?1?羧酸叔丁酯三苯基磷鹽(Ⅴ)的混合物，該混合物在鹽酸水溶液作用下，得到西拉普利粗品，隨后經重結晶后得到西拉普利(Ⅰ)。本發明的合成方法減少了提純操作步驟、操作簡單，避免了昂貴的三氟甲磺酸酐、以及具有難聞氣味的吡啶的使用，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種抗高血壓藥物西拉普利的合成，具體涉及一種含六氫噠嗪酸結構的西拉普利的合成方法。

背景技術

西拉普利(Cilazpril,Ⅰ)，化學名為(1S,9S)-9-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氫-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-羧酸，由瑞士Roche公司研發，1990年首先在英國上市。它是一種非巰基血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，可以抑制血漿中ACE活性和血管緊張素Ⅰ引起的血壓升高，增強緩激肽的降壓作用，抑制血管壁去甲腎上腺素引起的血管緊張素Ⅱ的釋放。西拉普利降壓、抑制ACE、拮抗血管緊張素Ⅰ的加壓反應和作用時間比卡托普利和依那普利優越，本品臨床用于輕度和中度原發性、頑固性高血壓的治療。

文獻報道的西拉普利合成方法都是以(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-羧酸酯為關鍵前體。例如，專利US4512924描述了由(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)與(R)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基三氟甲磺酸酯(Ⅵ)在堿的作用下縮合，得到化合物(Ⅳ)，隨后經過脫叔丁基和重結晶得到西拉普利(Ⅰ)；又如，專利CA2500558和WO2001083458描述了(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-羧酸芐酯(Ⅶ)與化合物(Ⅵ)在堿作用下縮合生成化合物(Ⅷ)，隨后經氫化和重結晶得到西拉普利(Ⅰ)。這兩種方法都需要用到化合物(Ⅵ)。化合物(Ⅵ)的合成要用到價格昂貴的三氟甲磺酸酐，導致成本上升；還需要用難聞的吡啶，且吡啶在后處理中很難清除干凈。化合物(Ⅵ)不穩定，需要現做現用，給生產帶來了不便，而在縮合條件下，化合物(Ⅵ)也易發生分子內的消除，導致化合物(Ⅵ)用量較大、反應收率低。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足之處，提供了一種含六氫噠嗪酸結構的西拉普利的合成方法，原料易得、操作簡單、反應條件溫和，可以高收率、高純度地得到目標化合物，避免了使用昂貴的三氟甲磺酸酐，同時也避免了使用具有難聞氣味的吡啶。

具體而言，本發明包含以下幾個步驟：

(a)在三苯基膦和偶氮二羧酸二酯作用下，(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)與(R)-2-羥基苯丁酸乙酯(Ⅲ)發生Mitsunobu縮合反應，生成(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氫-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氫-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-羧酸叔丁酯三苯基磷鹽(Ⅴ)的混合物；

(b)化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物在鹽酸水溶液作用下，得到西拉普利粗品，隨后經重結晶得到西拉普利(Ⅰ)。

本發明涉及到的反應可以用如下的反應式來表示：