[發(fā)明專利]一種具有促骨生長和抗菌雙功能的脫鈣骨基質(zhì)材料及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811340747.6
• 申請(qǐng)日: 2018-11-12
• 公開（公告）號(hào): CN109432508B
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 翁土軍;段順;易玲嫻;徐福建;侯樹勛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61L27/54
• 分類號(hào): A61L27/54;A61L27/00;A61L27/36;A61L27/16
• 代理公司: 北京知呱呱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11577
• 代理人: 朱紅濤;馮建基

本發(fā)明實(shí)施例公開了一種具有促骨生長和抗菌雙功能的脫鈣骨基質(zhì)材料，在脫鈣骨基質(zhì)表面通過共價(jià)鍵引入聚合物，所述聚合物的側(cè)鏈通過促骨生長信號(hào)分子和季銨鹽進(jìn)行修飾。本發(fā)明首先通過原子轉(zhuǎn)移自由基反應(yīng)得到聚合物，然后在聚合物側(cè)鏈上引入促進(jìn)骨生長信號(hào)分子和季銨鹽，具有附著量多，附著率高的特點(diǎn)，所得到的聚合物進(jìn)一步通過共價(jià)鍵的方式與脫鈣骨基質(zhì)進(jìn)行復(fù)合，能夠有效地將具有促骨生長功能的促骨生長信號(hào)分子和具有抗菌功能的季銨鹽牢固的負(fù)載到脫鈣骨基質(zhì)表明，明顯提高了脫鈣骨基質(zhì)的促骨活性，同時(shí)還具有殺菌的功能，該材料可以應(yīng)用于骨缺損的修復(fù)及重建，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)修復(fù)重建技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有促骨生長和抗菌雙功能的脫鈣骨基質(zhì)材料及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨骼作為人體重要器官，由于各種原因常造成骨大面積缺損，如：外傷、腫瘤、感染等，靠自我修復(fù)難度很大，常造成骨折處或骨缺損的延長愈合甚至不愈合。這是臨床骨科醫(yī)生面臨非常棘手的問題。脊柱融合術(shù)是一種臨床常見手術(shù)，用于治療因退行性改變、外傷等原因引起的脊椎不穩(wěn)、滑脫以及脊柱畸形、腫瘤等疾病，通過使局部上、下節(jié)段形成骨性融合來重建脊椎力學(xué)穩(wěn)定性。僅美國，每年就有超過25萬例患者行脊柱融合手術(shù)，由于植骨材料不同等因素融合失敗率在5～35％。自體骨移植是植骨融合術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但它也有不足：骨來源有限，取骨手術(shù)帶來的二次傷害及并發(fā)癥，獲取的骨形態(tài)、數(shù)量等不能滿足治療要求。相對(duì)自體骨異體骨來源更豐富，但異體骨可引起免疫排斥反應(yīng)和一些疾病的傳播等問題。

理想復(fù)合材料應(yīng)具有成骨誘導(dǎo)作用，因此在支架材料表面荷載成骨誘導(dǎo)因子使其具備成骨活性已成為研究理想復(fù)合材料的重要方向。Semenza等在1992年發(fā)現(xiàn)了低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)，HIF-1α在耦聯(lián)血管新生和骨生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。HIF-1α能夠調(diào)控多種基因共同表達(dá)，在骨缺損部位誘導(dǎo)生理功能完整的新血管生成，為基質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化和成骨活動(dòng)提供營養(yǎng)支持和代謝保證。DMOG(二甲基乙二酸甘氨酸)和DFO(去鐵胺)是一種穩(wěn)定HIF-1α的“低氧模擬劑”，通過抑制脯氨酸羥化酶的活性，使HIF-1α在正常氧分壓條件下不被降解，而激活其下游基因如VEGF等的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)DMOG通過促進(jìn)成骨分化進(jìn)而加快骨缺損愈合。有研究報(bào)道，生物玻璃與膠原等支架材料復(fù)合“低氧模擬劑”如DMOG或去鐵胺(desferrioxamine，DFO)能促進(jìn)MSCs的成骨分化及骨組織再生。

脫鈣骨基質(zhì)(DBM)是一種是由膠原蛋白、非膠原蛋白以及較低濃度的生長因子(如骨形成蛋白，骨中的骨形成蛋白被致密的礦物成份包繞，未脫鈣骨無誘導(dǎo)成骨能力，脫鈣程度不同對(duì)應(yīng)的機(jī)械強(qiáng)度也不同)等組成的復(fù)合物天然骨移植材料，主要來源于人或動(dòng)物(豬、牛、狗、兔等)的顱骨、股骨干和脛骨干，具有良好的生物學(xué)特性、骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性，可生物降解，促進(jìn)新骨形成及骨組織礦化，加速骨愈合，可以單獨(dú)或與自體骨、其它生物材料、生長因子聯(lián)合有效修復(fù)骨損傷，是比較理想的骨組織工程支架材料。DBM在誘導(dǎo)成骨過程中起實(shí)質(zhì)性作用的是骨形成蛋白和其它生長因子。由于其來源于新鮮同種異體骨或異種骨，容易引起的免疫排斥反應(yīng)，是移植失敗的主要原因，因此需要對(duì)其進(jìn)行降抗原處理。它把同種異體骨和異種骨移植推到了一個(gè)新的歷史階段。脫鈣骨基質(zhì)的抗原性與骨誘導(dǎo)性具有共同的物質(zhì)基礎(chǔ)，在消除抗原性的同時(shí)也破壞了誘導(dǎo)成骨物質(zhì)。為解決這一問題，研究者們致力于將脫鈣骨基質(zhì)與成骨活性物質(zhì)復(fù)合再移植。