[發明專利]1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201811340743.8
• 申請日: 2018-11-12
• 公開（公告）號: CN111170941B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 黃建平;黃國平;方文超;黃川;李倩;賴良川;劉濤
• 申請（專利權）人: 江西農業大學;南昌江滕藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56
• 代理公司: 江西省專利事務所 36100
• 代理人: 張文

本發明公開了1?環丙基?6,7?二氟?8?甲氧基氟喹諾酮?3?羧酸酯的制備方法，它是以由廉價易得的2,3,4,5?四氟苯甲酰氯而制得的2?(2,3,4,5?四氟苯基)甲酰基?3?(N,N?二甲胺基)丙烯酸酯為原料，經取代、二次關環、水解和二次取代反應得1?環丙基?6,7?二氟?8?甲氧基氟喹諾酮?3?羧酸酯。本發明具有綠色環保、無污染、環境友好、原料易得、來源廣泛、成本低廉、方法簡單、適合于工業化生產的優點，該制備方法解決了現有技術中制備成本高和難于工業化生產的問題。

技術領域

本發明涉及有機藥物化學領域，尤其是涉及1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯的制備方法。

背景技術

喹諾酮類藥物（Quinlones），屬于化學合成抗菌藥，是一類十分重要的廣譜抗生素，也是繼磺胺類藥物之后在合成抗生素方面最重要的突破。自20世紀60年代第一代喹諾酮類萘啶酸問世以來，喹諾酮類藥物便廣泛應用于臨床。由于喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便、與常用抗菌藥物無交叉耐藥性等特點，臨床應用迅速普及，成為當今世界上競相開發生產和應用的重點藥物。

1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯（又名：1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯，其化學結構如圖1）是合成氟喹諾酮類的關鍵中間體,其相關藥物中加替沙星(Gatifloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)（其化學結構如圖1）已經上市,并在臨床上取得良好療效。

目前，文獻報道的1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯的合成方法中均以價格昂貴的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯為原料，造成1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯的合成成本高。因此，研究無污染、原料易得、成本低廉的1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯合成與生產具有重要的理論和現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種綠色環保、無污染、環境友好、原料易得、來源廣泛、成本低廉、方法簡單、適合于工業化生產的1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯的制備方法，該制備方法解決了現有技術中制備成本高、環境污染大和難于工業化生產的問題。

本發明的目的是這樣實現的：

1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基氟喹諾酮-3-羧酸酯的制備方法，特征是：

A、制備2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羥烷基)胺基丙烯酸酯（3）：以2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸酯（1）為原料，在1-胺基醇（2）和第一種溶劑的作用下生成2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羥烷基)胺基丙烯酸酯（3）；

B、制備8,9-二氟-2-烷基-6-氧- 2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯（4）：以步驟A中制備的2-(2,3,4,5-四氟苯基)甲酰基-3-(1-羥烷基)胺基丙烯酸酯（3）為原料，在第一種堿性試劑和第二種溶劑的作用下生成8,9-二氟-2-烷基-6-氧- 2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯（4）；

C、制備6,7-二氟-8-羥基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯（5）：以步驟B中制備的8,9-二氟-2-烷基-6-氧- 2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸酯（4）為原料，在酸性試劑和第三種溶劑的作用下生成6,7-二氟-8-羥基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯（5）；