[發(fā)明專利]一種含維生素K1的外用制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811321605.5
• 申請日: 2018-11-07
• 公開（公告）號: CN109172518B
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倪海華;蔣新國;姜鋒;徐赟;潘新;莊衛(wèi)紅
• 申請（專利權(quán)）人: 揚子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/18;A61K47/22;A61K47/44;A61K47/10;A61K31/122;A61P17/00;A61P17/16;A61P17/02
• 代理公司: 44416 廣州科沃園專利代理有限公司
• 代理人: 徐翔

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含維生素K1的外用制劑及其制備方法。本發(fā)明提供的含維生素K1的外用制劑，可用于表皮生長因子受體(EGFR)相關(guān)的抗腫瘤藥物引起的中重度皮膚毒性，可以有效的治療EGFR相關(guān)的抗腫瘤藥物引起的痤瘡樣皮疹、瘙癢、紅腫、皮膚干燥和黏膜炎等癥狀，可以保證抗EGFR靶向藥物的繼續(xù)治療。而且本發(fā)明提供的含維生素K1的外用制劑可增加維生素K1透過角質(zhì)層，到達(dá)真皮層病灶部位，可以快速減輕表皮生長因子受體相關(guān)的抗腫瘤藥物引起的中重度皮膚病。另外，本發(fā)明提供的含維生素K1的外用制劑制成乳膏劑或凝膠劑，具有水潤、清涼、無油膩感的優(yōu)點，適合全身涂布，更有利于藥物療效的發(fā)揮。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含維生素K1的外用制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

腫瘤已成為人類健康的最大殺手，人類一直不遺余力的尋找腫瘤治療的最佳方法。近年來，隨著人們對腫瘤發(fā)生機(jī)制和基因分子分型認(rèn)識的不斷深入，靶向藥物的研究逐漸成為腫瘤治療領(lǐng)域的主要突破點，并受到醫(yī)學(xué)界的普遍重視，越來越多的抗腫瘤分子靶向藥物被應(yīng)用于臨床而發(fā)揮良好的療效。抗腫瘤分子靶向藥物主要有：阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗和曲妥珠單抗抗體-藥物共軛物等，靶向藥物在多項腫瘤治療領(lǐng)域均有突破性進(jìn)展，大大改善了患者的生存預(yù)期。在眾多靶向藥物中，針對表皮生長因子受體(EGFR)相關(guān)的抑制劑或單抗目前應(yīng)用最為廣泛，但是，抗EGFR靶向藥物都有一類主要的不良反應(yīng)：中重度的皮膚毒性。

目前，關(guān)于抗EGFR靶向藥物引起皮疹的機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為對濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長信號傳導(dǎo)通路的干擾是其關(guān)鍵性原因。另有研究認(rèn)為，EGFR在表皮角化細(xì)胞、皮脂腺、外分泌腺體、毛囊濾泡以及上皮脂肪層均有表達(dá)，這些細(xì)胞主要存在于皮膚的基底層；抑制EGFR后可影響膠質(zhì)細(xì)胞形成細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移以及黏附，而抗EGFR藥物通過增加在基底層的細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑P27、角蛋白-1、信號轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄激活因子-3的表達(dá)，引起基底角質(zhì)細(xì)胞生長的停滯以及過早成熟分化，同時伴有中性粒細(xì)胞的釋放，由此進(jìn)一步導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞凋亡并積聚在表皮下引起皮膚的損傷。這樣便可解釋抗EGFR靶向藥物相關(guān)的皮疹主要表現(xiàn)在真皮上層，尤其在濾泡附近，由此導(dǎo)致卵泡破裂和上皮棘層出現(xiàn)混合型炎癥反應(yīng)。皮膚毒性的發(fā)生雖很少危及生命，但可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至因此而中止治療。

臨床上針對抗EGFR藥物產(chǎn)生的皮膚毒性，均以抗生素和類固醇激素治療為主，這些藥物的使用仍具有諸多問題。首先，單一藥物治療的效果有限，通常需要患者聯(lián)合使用抗生素和皮質(zhì)類固醇藥物；其次，用藥周期較長，患者在用藥2～3周后癥狀才有所改善，這對于腫瘤患者較大面積的皮膚毒性尤其不適；再者，由于需要對皮膚毒性的再次治療，由此可能給患者無論是生活質(zhì)量還是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都帶來再一次的打擊。因此臨床上迫切需要一種起效迅速、療效確切、安全性高的藥物來治療抗EGFR靶向藥物產(chǎn)生的皮膚毒性。

維生素K又稱凝血維生素，具有葉綠醌生物活性，有K1、K2、K3、K4等幾種類型。K1、K2是天然存在的脂溶性維生素；K3、K4為人工合成的水溶性維生素。其中，藥用價值最高的當(dāng)屬維生素K1，目前我國市場上銷售的僅有維生素K1注射劑，主要用于各種維生素K缺乏引起的出血性疾病。

董雪等發(fā)表了題目為“維生素K1乳劑對西妥昔單抗所致皮膚毒性反應(yīng)的臨床療效研究”的論文，該論文探討了0.1％維生素K1乳劑對結(jié)直腸癌患者應(yīng)用西妥昔單抗所致皮膚毒性反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.1％維生素K1有助于改善結(jié)腸癌患者應(yīng)用西妥昔單抗治療所致皮膚毒性反應(yīng)中的皮膚瘙癢和皮膚干燥的癥狀。但該維生素K1乳劑總體有效率較低，原因主要是維生素K1不易透過角質(zhì)層，難以到達(dá)皮疹發(fā)生的靶部位真皮層，一定程度上限制了維生素K1在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。

然而，研究和開發(fā)一種吸收率高，對抗EGFR藥物產(chǎn)生的皮膚毒性治療效果好和穩(wěn)定性的維生素K1的外用制劑仍是目前亟需解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容