[發明專利]一種新的那格列奈H晶型的制備方法

在審

• 申請號: 201811305562.1
• 申請日: 2018-11-05
• 公開（公告）號: CN109369443A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 張弛;馬振千;牛明玉;紀書林;馬立金;齊洪俠
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C233/63
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

本發明提供了一種新的那格列奈H晶型的制備方法，包括如下步驟：a)將那格列奈粗品溶于酯類溶劑；b)降溫后加入晶種；c)加入烷烴類反溶劑，析出晶體；d)過濾、干燥得H晶型那格列奈白色晶體。本發明具有如下技術效果：1）本發明在那格列奈H晶型的制備中，更換溶劑體系，采用酯類溶劑/烷烴類溶劑體系，解決了現有技術中醇類溶劑和酮類溶劑產生新的未知雜質的問題。2）本發明采用極性溶劑加反相溶劑的體系進行結晶，解決了H晶型和B晶型析出條件比較相近的技術問題，得到了純的H晶型產物。3）本發明的那格列奈H晶型的制備方法，反應收率很高，接近百分之八十五。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及到一種新的那格列奈H晶型的制備方法。

背景技術

那格列奈是新一代具有氨基酸結構的降糖藥物，是治療2型糖尿病的第一個促胰島素分泌的氨基酸衍生物，它具有獨特的結構，在化學和藥理方面優于其他口服降糖藥。其H晶型無論在穩定性、藥理、藥效方面均優于B晶型的那格列奈。實驗表明，那格列奈在乙醇和丙酮溶液長期存放均會產生新的未知雜質，有必要開發新的那格列奈結晶體系獲得高純度的H晶型那格列奈。

那格列奈結構式如下式(I)所示：

現有的制備那格列奈H晶型的方法，存在如下技術問題；

1)那格列奈在諸如醇類和酮類溶劑中產生新的雜質，需要尋找不產生新的雜質的結晶體系或方法；

2)B晶型與H晶型析晶條件相近，易產生混晶。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種新的那格列奈H晶型的制備方法，析晶過程中不產生未知雜質，析晶過程中不產生未知雜質，并且有一定的精制效果，產品純度達99.8％以上。

本發明的技術方案如下：

一種新的那格列奈H晶型的制備方法，包括如下步驟：

a)將那格列奈粗品溶于酯類溶劑；

b)降溫后加入晶種；

c)加入烷烴類反溶劑，析出晶體；

d)過濾和干燥得H晶型那格列奈白色晶體。

優選地，

所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的一種或多種的混合物。更優選地，所述的酯類溶劑選自乙酸異丙酯或乙酸乙酯。

所述的烷烴類反溶劑選自正戊烷、正己烷、正庚烷、環己烷、環戊烷、石油醚等的單一溶劑或混合物。更優選地，所述的烷烴類反溶劑選自正己烷或正庚烷。

所述步驟b)中，加入晶種溫度為25℃～50℃。優選35℃～50℃。

所述的那格列奈粗品、酯類溶劑和烷烴類溶劑，三者重量體積比為1g:(2-10)ml:(6-30)ml。

所述的那格列奈粗品、酯類溶劑和烷烴類溶劑，三者重量體積比為1g:4ml:12ml。

本發明具有如下技術效果：

1)本發明在那格列奈H晶型的制備中，更換溶劑體系，采用酯類溶劑/烷烴類溶劑體系，解決了現有技術中醇類溶劑和酮類溶劑產生新的未知雜質的問題。

2)本發明采用極性溶劑加反相溶劑的體系進行結晶，解決了H晶型和B晶型析出條件比較相近的技術問題，得到了純的H晶型產物。

3)本發明的那格列奈H晶型的制備方法，反應收率很高，接近百分之八十五。

附圖說明

圖1是實施例1中那格列奈的XRD圖。